Prof. Giebel: Mamy dziś rewolucję w leczeniu wielu nowotworów krwi

Prof. Sebastian Giebel jest przewodniczącym Stowarzyszenia Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG), kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach.

Prof. Sebastian Giebel: Będąc na studiach i poznając kolejne działy medycyny, w szczególności zainteresowałem się hematologią. Miałem wrażenie, że może to być jeden z najbardziej rozwojowych działów, gdzie będę się mógł rozwinąć zarówno jako lekarz jak naukowiec; ktoś, kto pracuje nad optymalizacją protokołów leczenia, bada biologiczne cechy poszczególnych chorób i może przyczynić się do rozwoju ich terapii w Polsce i na świecie. Mam wrażenie, że ten cel udaje się mi realizować. A jednocześnie jestem świadkiem olbrzymiego postępu, jaki ma miejsce: to wprowadzanie nowych leków, nowych technologii i nowych strategii leczenia, co przyczynia się do poprawy stanu zdrowia chorych.

Jak leczyło się nowotwory krwi, gdy zaczynał Pan pracę, a jak leczy się dziś? W ciągu 20-30 lat to duża różnica?

Zaczynałem pracę w hematologii pod koniec XX wieku. Leczenie nowotworów to była głównie chemioterapia. Było to podstawowe narzędzie, które pozwalało na wyleczenie części chorych, ale odsetek wyleczeń był stosunkowo niewielki. Obecnie mamy znacznie więcej narzędzi terapeutycznych. Są transplantacje komórek krwiotwórczych; 20-30 lat temu przeszczepiało się głównie szpik od dawców rodzinnych, konieczna była zgodność dawcy i biorcy pod względem antygenów zgodności tkankowej (w praktyce były to przeszczepy od rodzeństwa). Szansa na znalezienie rodzeństwa z taką zgodnością wynosi 1:4. Obecnie wykonujemy transplantacje od dawców niespokrewnionych, mamy rejestr, który obejmuje ponad 2 miliony ochotników. Jesteśmy z tego dumni, szczycimy na świecie, gdyż jest to trzeci co do wielkości rejestr w Europie, a piąty w skali świata. Biorąc pod uwagę fakt, że nasza populacja nie jest tak liczna, jak chińska, brazylijska czy amerykańska, to ten wynik naprawdę jest satysfakcjonujący. Mamy też transplantacje od dawców, którzy są w połowie zgodni pod względem antygenów HLA (tzw. dawców haploidentycznych). Takiego dawcę ma prawie każdy; może to być rodzeństwo, jak również dzieci i rodzice. Jeśli chory potrzebuje allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, to kwestia dawcy nie jest już ograniczeniem.

Jakie jeszcze w ostatnich latach dokonały się przełomy w hematoonkologii?

Ostatnie dwie dekady to przede wszystkim rozwój immunoterapii, czyli takich leków, które wpływają na nasz układ odpornościowy i w różny sposób są w stanie doprowadzić do zniszczenia komórek nowotworowych. Pierwszą taką formą były przeciwciała monoklonalne. Przeciwciało to białko, które wytwarza nasz układ odpornościowy, ale możemy je też wygenerować sztucznie, by rozpoznawało konkretną cechę komórek nowotworach (stąd mówimy o białkach monoklonalnych). Kolejna interesująca grupa leków to immunotoksyny, czyli połączenie przeciwciała (białka rozpoznającego nowotwór) z toksyną (trucizną), która jest do niego przyłączona. Przeciwciało dociera do komórki nowotworowej, rozpoznaje ją, przyczepia się do niej, a następnie cały ten kompleks zostaje wchłonięty do wewnątrz komórki, toksyna uwalnia się w tej komórce i ją niszczy.

Innym wariantem immunoterapii są tzw. przeciwciała bispecyficzne. Są to złożenia dwóch przeciwciał, czyli mają one zdolność do rozpoznawania dwóch antygenów. Z jednej strony łączą się z komórką nowotworową, a z drugiej strony – z receptorem na limfocycie T, czyli na komórce, która w naturalny sposób ma szansę zwalczyć nowotwór. Angażujemy w ten sposób limfocyty T, naszych strażników w układzie odpornościowym, żeby niszczyły komórki nowotworowe. Kolejna przełomowa terapia to CART-cells. Do niedawna uważaliśmy ją za terapię przyszłości, a dziś jest już w naszych rękach. Polega na pobraniu limfocytów T od pacjenta, poddaniu ich w laboratoriach inżynierii genetycznej, czyli takiemu „przeprogramowaniu”, które pozwala rozpoznać w sposób celowany komórki nowotworowe. Po odpowiedniej stymulacji komórki wprowadza się ponownie do organizmu, tam rozpoznają nowotwór i pozostają z pacjentem jako „żywy lek”, który może uchronić przed nawrotem choroby.

Mówiłem o różnych wariantach immunoterapii, ale mamy też tzw. terapie celowane. To małe cząsteczki, które ingerują w szlaki metaboliczne, czyli pewne procesy zachodzące w komórkach nowotworowych. Pierwszym takim lekiem był imatynib (na początku XXI wieku), który okazał się niezwykle skuteczny w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. Teraz mamy już kolejne generacje tych leków, które radykalnie zmieniły losy chorych na przewlekłą białaczkę szpikową w ciągu ostatnich 20 lat. Większość pacjentów może być wyleczona lub jest możliwa kontrola choroby w perspektywie wieloletniej. Leki celowane w ostatnich latach znajdują też coraz szersze zastosowanie u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Tu też mamy różnego rodzaju inhibitory, które sprawiają, że praktycznie zapominamy o chemioterapii. Leczenie chorych jest zupełnie inne niż w przeszłości.

Coraz częściej podkreśla się, że w onkologii, także w hematoonkologii, najważniejsze jest leczenie pierwszej linii, by od razu podać najbardziej skuteczny lek. Dlaczego to jest tak ważne?

Jeśli zastosujemy najsilniejszą terapię na samym początku, to mamy największą szansę na wyleczenie, gdyż komórki nowotworowe nie są „przygotowane” do walki. To jest nasz pierwszy atak (posługując się kategoriami militarnymi); jeśli będzie skuteczny, to mamy szansę, aby wojna się nie rozwinęła. Jeśli zastosujemy słabsze leczenie, to nie jesteśmy w stanie unicestwić wszystkich komórek nowotworowych, dlatego zwykle po pewnym czasie następuje nawrót choroby z tych komórek nowotworowych, które ten pierwszy atak przetrwały. Każda kolejna linia terapii daje mniejsze szanse.

Czy w Polsce chorzy na nowotwory hematologiczne mają optymalne szanse na leczenie pierwszej linii? Czego najbardziej brakuje?

Mówimy o bardzo dużej grupie chorób. Te najczęściej występujące to np. ostra białaczka limfoblastyczna; niezwykle agresywny nowotwór występujący zwykle u dzieci i młodych dorosłych. W zasadzie wszystkie formy terapii mamy obecnie refundowane w ramach programów lekowych. Ostra białaczka szpikowa częściej dotyczy osób starszych, czekamy na refundację kilku leków, które na razie nie są dostępne, a zwiększają skuteczność leczenia. To wenetoklaks (lek celowany), który w skojarzeniu z azacytydyną zwiększa szansę na długie przeżycie u chorych w wieku starszym bądź obciążonych dodatkowymi chorobami, którzy nie mogą być leczeni klasyczną chemioterapią. Kolejny lek – CPX 351 – to bardzo specyficzny preparat, w którym cząsteczki chemioterapeutyków są zamknięte w kapsule tłuszczowej, dzięki czemu działa on w sposób bardziej wybiórczy na komórki ostrej białaczki szpikowej, a zarazem jego czas działania jest dłuższy, przez co skuteczność większa. Jest przeznaczony przede wszystkim dla pacjentów z wtórnymi białaczkami, czyli takimi, które rozwinęły się po wcześniejszym leczeniu radioterapią czy chemioterapią, z powodu innych nowotworów oraz u pacjentów, u których ostra białaczka szpikowa rozwinęła się z postaci przewlekłej, zwanej zespołem mielodysplastycznym.

Jeśli chodzi o chłoniaki, to bardzo duża i różnorodna grupa chorób, przełomem w ostatnich miesiącach jest decyzja refundacyjna dotycząca CAR T-cells u dorosłych chorych na chłoniaki rozlane z dużych komórek B. Objęto refundacją także jeden z leków reprezentujących immunotoksyny, tj. polatuzumab wedotyny. Jeżeli chodzi o przewlekłą białaczkę szpikową, to od lat mamy już dostęp do terapii celowanych. W ostatnich latach duże zmiany nastąpiły w dostępności leków dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Mamy np. możliwość stosowania wenetoklaksu z obinutuzumabem czy rytuksymabem (to nowoczesne leczenie pozbawione chemioterapii). Jest jednak też grupa chorych z niekorzystnymi genetycznymi czynnikami ryzyka, dla których czekamy na możliwość zastosowania w pierwszej linii leków celowanych, tj. inhibitorów kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib).

W przypadku szpiczaka prawie wszystkie leki, również te najnowocześniejsze, są objęte refundacją, natomiast chcielibyśmy, aby niektóre z nich były dostępne dla chorych już w pierwszej linii. Dotyczy to w szczególności daratumumabu – przeciwciała monoklonalnego, które w skojarzeniu z innymi lekami zwiększa prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji u chorych, którzy nie są kandydatami do bardzo intensywnej chemioterapii wspomaganej przeszczepem własnych komórek krwiotwórczych. Myślę, że wkrótce doczekamy się sukcesu również tym zakresie, jeśli chodzi o refundację.

Dobór terapii zależy dziś od dobrej diagnostyki. Czy tu też widać postęp?

Diagnostyka białaczek odbywa się głównie na oddziałach i w poradniach hematologicznych. Mamy wiele ośrodków, które dysponują odpowiednim sprzętem diagnostycznym, są w stanie przeprowadzić diagnostykę odpowiadającą światowym standardom. Większy problem dotyczy chorych na chłoniaki, gdzie diagnozowanie opiera się na badaniu histopatologicznym materiału z węzłów chłonnych. Niestety niewiele laboratoriów diagnostycznych jest w stanie w sposób kompetentny postawić rozpoznanie chłoniaka, a w szczególności ustalić jego podtyp, co ma znaczenie w kontekście planowania personalizowanego leczenia. Szpitale, w których dochodzi do chirurgicznego pobrania węzła chłonnego, mają podpisane umowy z pracowniami wyłonionymi na postawie prawa zamówień publicznych, które niestety nie mają kompetencji w diagnostyce chłoniaków. Efekt jest taki, że po 3-4 tygodniach przychodzi rozpoznanie, w którym jest napisane o podejrzeniu chłoniaka i konieczności weryfikacji w ośrodku referencyjnym. Preparat trzeba wypożyczać, wysyłać do ośrodka referencyjnego; mijają kolejne dni i tygodnie, aż rozpoznanie zostanie ustalone. To problem z którym w tej chwili się zmagamy, a który pozostaje do rozwiązania systemowego.

W wielu chorobach hematoonkologicznych liczy się czas, aby leczenie było podjęte jak najszybciej.

Zdecydowanie tak. Oczywiście są choroby, które mają przebieg przewlekły. W takim przypadku nie ma dużego znaczenia, czy rozpoczniemy leczenie dzisiaj czy za pół roku. W przypadku niektórych chorób (np. przewlekłej białaczki limfocytowej) u niektórych pacjentów wystarczy sama obserwacja. Natomiast przy agresywnych chłoniakach miesiąc może zupełnie odwrócić sytuację. Stan pacjenta może pogorszyć się na tyle, że intensywna chemioterapia czy immunochemioterapia przestanie być możliwa do wykonania.

Jak widzi Pan przyszłość hematoonkologii za 10-15 lat? Jak będą leczeni chorzy?

Myślę, że będziemy stopniowo odchodzili od chemioterapii nawet w najbardziej agresywnych nowotworach. Coraz większą rolę będzie odgrywała nowoczesna forma immunoterapii. Stanie się ona leczeniem pierwszej linii i wyprze lub bardzo ograniczy chemioterapię. Z wszystkich form leczenia, o których opowiadałem, terapia CART-cells, czyli immunoterapia komórkowa, wydaje się najbardziej obiecująca.