Przełom na miarę odkrycia insuliny. Prof. Myśliwiec: To zmienia definicję cukrzycy
Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Na naszych oczach dokonuje się rewolucja w cukrzycy typu 1. Pojawiają się leki, które mogą zastąpić insulinę, możemy też rozpoznać cukrzycę typu 1 nawet kilka lat wcześniej niż pojawią się objawy. To kiedy ona tak naprawdę się zaczyna?
Prof. Małgorzata Myśliwiec, kierownik Katedry i Kliniki Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego: Cukrzyca typu 1 zaczyna się, gdy jeszcze o niej nie wiemy, ponieważ nie ma jeszcze objawów. Kiedy się pojawiają – w postaci zwiększonego pragnienia, zwiększonego oddawania moczu, spadku masy ciała – to jest już trzecie stadium cukrzycy typu 1. Wówczas ponad 90 proc. komórek beta trzustki, produkujących insulinę, jest zniszczonych przez proces autoimmunologiczny.
Czyli dziś rozpoznajemy cukrzycę, gdy jest już bardzo mocno zaawansowana?
Tak. Cukrzyca typu 1 może rozwijać się bardzo długo, w zależności od predyspozycji genetycznych – kilka, a nawet kilkanaście lat w sposób „niemy” klinicznie.
Dziś już na podstawie badań immunologicznych możemy rozpoznać pierwsze stadium cukrzycy typu 1, wykrywając w surowicy krwi dwa przeciwciała przeciw komórkom beta trzustki. Jest to sygnał, że proces niszczenia komórek beta trzustki u danej osoby rozpoczął się i w ciągu kilku, kilkunastu lat rozwinie się pełnoobjawowa cukrzyca typu 1 wymagająca do leczenia insuliną.
To jest już stadium trzecie, czyli to, które rozpoznajemy dziś. Po drodze mamy jeszcze stadium 2 – obok obecności przeciwciał w surowicy krwi pojawiają się zaburzenia w gospodarce węglowodanowej: nieprawidłowa glikemia na czczo (poziom glikemii w surowicy krwi 100-125 mg/dl) i /lub zaburzenia tolerancji glukozy (w teście po obciążeniu glukozą poziom glikemii w drugiej godzinie testu wynosi 140-199 mg/dl).
Do tej pory w takich przypadkach nie mówiliśmy jeszcze o cukrzycy, tylko o stanie przedcukrzycowym…
Tak. Jednak proces autoimmunologiczny nadal trwa, aż w pewnym momencie pojawiają się typowe objawy kliniczne – dziecko zaczyna więcej pić, oddawać więcej moczu, chudnie. To już trzecie stadium cukrzycy. 90 proc. komórek beta jest zniszczonych, musimy włączyć insulinę. Pacjent jest już uzależniony od przyjmowania insuliny.
Ok. 10 proc. komórek beta działa jeszcze prawidłowo, dlatego jeszcze przez 6-9 miesięcy pacjent ma mniejsze zapotrzebowanie na insulinę. Mówimy wówczas o tzw. okresie miodowym lub o okresie remisji. Po roku-półtora nie ma już komórek beta trzustki prawidłowo funkcjonujących – to tzw. stadium 4 cukrzycy. Pacjent musi przyjmować insulinę w pełnej dawce.
To znaczy, że choroba rozwinęła się znacznie wcześniej, tylko my o tym nie wiemy…
Niestety tak.
Definicja cukrzycy typu 1 niedługo zostanie zmodyfikowana, ponieważ obecność dwóch przeciwciał to już pierwsze stadium cukrzycy.
W tej chwili coraz większą uwagę zaczynamy zwracać na stadium 1 i 2, kiedy nie ma jeszcze objawów, a komórki beta trzustki są jeszcze do uratowania. Dlatego są już próby zastosowania leczenia w stadium 1 lub 2 cukrzycy
Nie byłaby to jednak insulina?
Nie; to terapie głównie biologiczne zatrzymujące proces autoimmunologicznego niszczenia komórek beta trzustki.
Takie podejście do cukrzycy to rewolucja…
Podczas tegorocznego International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) oraz Kongresu Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) głównym obszarem zainteresowań była diagnostyka i możliwość interwencji terapeutycznych w okresie, który jeszcze niedawno nazywano prediabetes (stan przedcukrzycowy).
Tak to jeszcze jest określone w podręcznikach, jednak w najnowszej książce wydanej miesiąc temu „Diabetologia wieku rozwojowego”, której jestem współredaktorką naukową, wspólnie z prof. Przemysławą Jarosz-Chrobot i prof. Agnieszką Szadkowską, nie piszemy już o stadium prediabetes, tylko o pierwszym i drugim stadium cukrzycy i o metodach zapobiegania przejścia ze stadium 1 i 2 do kolejnych oraz rozwinięcia pełnoobjawowej cukrzycy w stadium 3 i 4.
Jak w takim razie rozpoznać cukrzycę w stadium pierwszym? U kogo szukać przeciwciał, kto powinien takie badania wykonać?
Takie badania na pewno warto wykonać u rodzeństwa dzieci chorych na cukrzycę typu 1, u dzieci rodziców chorych na cukrzycę typu 1.
Bardzo zależy mi na tym, aby śladem innych krajów, wprowadzić w Polsce badanie lipidogramu w czasie bilansu 6-latków. Chodzi o wczesne rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej. Jeśli to się uda, to będą ogromne implikacje kliniczne i terapeutyczne, a przede wszystkim rokownicze. Gdy u dziecka rozpoznamy hipercholesterolemię rodziną (FH), to jesteśmy w stanie rozpoznać ją też u jednego z rodziców, który przekazał dziecku chorobę, ponieważ choroba dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący. Niewykryta i nieleczona hipercholesterolemia rodzinna skraca życie o 20-30 lat, pierwsze objawy kliniczne pojawiają się najczęściej w wieku 42 lat w postaci zawału mięśnia sercowego, kończącego się dość często zgonem. Natomiast wykryta w okresie dzieciństwa i leczona dostępnymi lekami pozwala na osiągnięcie długości życia jak u osób zdrowych.
Niektóre kraje, jak Włochy, już wprowadziły dodatkowo badanie przeciwciał przeciw komórkom beta trzustki: dzięki temu bardzo łatwo jest zidentyfikować pacjentów w stadium 1 czy 2 cukrzycy.
W badaniach przesiewowych można też oznaczyć przeciwciała charakterystyczne dla rozpoznania celiakii, która też długo może nie manifestować się klinicznie.
W przypadku wykrycia wczesnej postaci cukrzycy typu 1 można coś zrobić, by zahamować postęp choroby?
Mam dobrą wiadomość; w naszym ośrodku gdańskim oraz w innych ośrodkach w Polsce niebawem rozpocznie się badanie, pod kierownictwem Pana Profesora Piotra Trzonkowskiego, z zastosowaniem komórek T-reg (T-regulatorowych) w pierwszym stadium cukrzycy, według zaleceń Europejskiej Agencji Leków (EMA). Chcielibyśmy w przyszłości zarejestrować komórki T-reg jako terapię do zastosowania w 1 i 2 stadium cukrzycy. Obecnie zarejestrowany w Stanach przez FDA lek, który ma spowolnić przejście stadium drugiego cukrzycy w trzecie (teplizumab).
Jak właściwie działają komórki T-reg?
Limfocyty T-regulatorowe to komórki przeciwzapalne – nazywamy je „strażnikami”; gdyż na bardzo wczesnym etapie rozwoju procesu autoimmunologicznego chronią one komórki beta trzustki przed autoagresją. Wiemy, że w stadium 1 i 2 cukrzycy jest coraz mniej komórek T-regulatorowych; stąd pomysł, by wyizolować je od pacjenta, namnożyć i powtórnie podać: tak można najprościej powiedzieć. Prof. Piotr Trzonkowski wraz z zespołem pracuje teraz nad tzw. limfocytami T-regulatorowymi specyficznymi, które będą zatrzymywały tylko proces autoimmunologiczny w konkretnym narządzie – w przypadku cukrzycy typu 1 w trzustce. Dotychczasowe badania nad zastosowaniem terapii Tregs wykazały jej bezpieczeństwo, wydłużenie okresu remisji w trzecim stadium cukrzycy, a tym samym zmniejszone zapotrzebowanie dobowe na insulinę.
Każde zatrzymanie choroby jest dużym sukcesem, gdyż pozwala zachować komórki beta trzustki, a pacjenci mogą „doczekać” do kolejnych, jeszcze skuteczniejszych terapii.
Siła jest też w terapiach skojarzonych: udowodniliśmy, że nasi pacjenci, którzy oprócz limfocytów T-regulatorowych otrzymali również rytuksymab (przeciwciało anty CD20), wykazywali lepsze efekty leczenia, dłużej zachowywali własne komórki beta trzustki. Mam nadzieję, że w niedalekiej przyszłości uda się stworzyć program lekowy dla tych osób
Wykrycie cukrzycy w stadium 1 i 2 to nie tylko obszar badań nad wprowadzeniem nowoczesnych terapii biologicznych. Oznacza również prewencję rozwoju kwasicy ketonowej długo nierozpoznanego stadium 3 choroby. Niestety w całej Polsce do ośrodków diabetologii dziecięcej ponad 50 proc. dzieci trafia w stanie kwasicy ketonowej z cechami obrzęku mózgu, stanu zagrażającego zdrowiu i życiu.
Rodzic, wiedząc o zagrożeniu cukrzycą, może też modyfikować styl życia, odżywania dziecka, poprzez unikanie produktów przetworzonych, o wysokim indeksie glikemicznych, które mają wpływ na szybki rozwój pełnoobjawowej cukrzycy nie tylko typu 2.
Produkty o wysokim indeksie glikemicznym mają znaczenie dla rozwoju cukrzycy?
Jedną z teorii mówiących o przyczynach cukrzycy jest teoria przeładowania – zbyt duża ilość węglowodanów prostych „bombarduje” komórki beta trzustki.
Jak najmniej węglowodanów prostych, czyli trzeba unikać słodyczy? Dieta ma duże znaczenie?
Nie chodzi tylko o słodycze, ale też np. o jasne pieczywo i inne produkty z białej mąki. Cukier jest też dodawany do wielu produktów, nawet do wędlin. Dużo znajduje się go w słodzonych napojach. Jeśli dziecko na szkolnej przerwie wypije słodki napój i zje coś słodkiego, to może być to równowartość nawet 18 kostek cukru! Powoduje to wzrost problemów z nadwagą, otyłością, cukrzycą typu 2, ale też z cukrzycą typu 1. Bardzo ważna w tym przypadku byłaby też refundacja systemów monitorowania glikemii – np. kilka sensorów w ciągu roku; dzięki czemu osoba zagrożona cukrzycą mogłaby przekonać się, które produkty podnoszą poziom glikemii i ich unikać.
Warto w tym miejscu wspomnieć, że pracujemy z Ministerstwem Zdrowia nad wprowadzeniem świadczenia dla pacjenta w stadium 1 i 2 cukrzycy: wprowadzenia porady edukacyjnej, dietetycznej nie tylko u pacjentów z pełnoobjawowa cukrzycą, ale również w tych wczesnych stadiach rozwoju choroby, by jak najdłużej dziecko (a także dorosły z cukrzycą typu 1) mógł obywać się bez insuliny i zachować prawidłowe komórki beta trzustki.
Coraz więcej wiemy, dlaczego rozwija się cukrzyca typu 1, są coraz lepsze metody monitorowania glikemii. Coraz więcej pojawia się leków immunologicznych, które wchodzą do leczenia na pierwszych etapach. Kiedy leczenie oparte na komórkach T-reg ma szansę zostać zarejestrowane?
Druga faza badań klinicznych, którą rozpoczynamy, jest zaplanowana na 5 lat. Bardzo często jednak, jeśli wyniki badań są bardzo dobre, to Europejska Agencja Leków może skrócić czas trwania badania klinicznego, jak to miało miejsce w przypadku szczepionek przeciw SARS CoV-2 w czasie pandemii. To bardzo ważne, bo przypadku cukrzycy typu 1 możemy już mówić o epidemii XXI wieku – w ciągu ostatnich 40 lat zapadalność na cukrzycę typu 1 u dzieci w Polsce wzrosła 10-krotnie!