Leczą otyłość, ale też chronią serce

Najczęstszymi powikłaniami otyłości są powikłania kardiologiczne. Jaki jest mechanizm ich powstawania?

Jest on wielokierunkowy. Wiemy, że istnieje bardzo silny związek otyłości z chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2, zaburzenia lipidowe, miażdżyca tętnic wieńcowych, zawał serca, niewydolność serca. Pacjent z otyłością prawdopodobnie ma też cukrzycę typu 2, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, co prowadzi do miażdżycy i jej powikłań, czyli m.in. zawału serca.

Dziś zwracamy jednak coraz większą uwagę także na inny mechanizm, którego wcześniej nie do końca byliśmy świadomi. Mamy obecnie lepsze możliwości rozpoznawania niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Wiemy od dawna, że w przypadku otyłości dochodzi do procesów zwłóknieniowych w mięśniu sercowym – do przebudowy struktury ścian serca, a przez to do większej sztywności oraz do rozwoju rozkurczowej niewydolności serca – z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). Tak więc o ile powikłaniem zawału serca jest niewydolność serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową (HFrEF), to w przypadku otyłości dochodzi też do niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. U pacjenta, który ma otyłość, nadciśnienie tętnicze, wcale nie musi dominować miażdżyca tętnic wieńcowych. Nie musi on być po zawale serca, a jednak rozwija objawy niewydolności serca. W badaniu echokardiograficznym mamy objawy niewydolności rozkurczowej. Wtedy dopatrujemy się innego patomechanizmu, w którym to otyłość doprowadziła do rozwoju niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.

Już nasze wcześniejsze obserwacje pokazywały, że pacjenci, którzy mają otyłość, mają też bardziej aktywowany układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Wyniki badań nowych leków w nadwadze i otyłości pokazują, że dzięki ich stosowaniu redukujemy masę ciała u pacjentów, jednocześnie zapobiegamy rozwojowi niewydolności serca, w tym niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Utwierdza nas to w przekonaniu, że taki związek przyczynowo-skutkowy istnieje.

Czy możemy powiedzieć, w którym momencie u pacjenta z otyłością dojdzie do większego ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych? Czy znamy ten moment, kiedy możemy powiedzieć, że one już się pojawiają?

Trudno jednoznacznie określić, kiedy u pacjenta z otyłością dojdzie do rozwoju niewydolności serca. Niekorzystne czynniki ryzyka nakładają się, potęgują, dlatego mówimy pacjentom, że w przypadku obecności kilku czynników ryzyka „dwa dodać dwa to więcej niż cztery”. Często jedna choroba jest objawem drugiej – otyłość, zespół metaboliczny to konglomerat czynników ryzyka: współistniejącej otyłości brzusznej, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych. Jest też kwestia nasilenia objawów – otyłość ma swoje stopnie, ale już nadwaga jest czynnikiem ryzyka niewydolności serca. Zarejestrowane wskazania nowych leków w leczeniu otyłości pokazują, że możemy je stosować już w przypadku nadwagi. Okazuje się nawet, że większe korzyści uzyskują pacjenci z nadwagą i we wcześniejszym stadium otyłości niż z najbardziej nasiloną otyłością.

Trudno powiedzieć, kiedy zadziała ten niekorzystny czynnik, jednak jednoznacznie możemy powiedzieć, że mamy dziś wiedzę, że u pacjenta z otyłością może się rozwinąć niewydolność serca. Mamy też odpowiednie parametry, by potwierdzić, że tak się stało. Dobrą wiadomością jest to, że mamy bardzo skuteczne leki na nadwagę i otyłość, a także na niewydolność serca zarówno z obniżoną, jak i zachowaną frakcją wyrzutową.

Wspomniał Pan o skutecznych lekach stosowanych w otyłości. Najwięcej badań dotyczy semaglutydu (w dawce 2,4 mg), które potwierdzają zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu, zgonu. To m. in. badania SELECT, SCORE, STEP-HFpEF…

To jest naprawdę przełom, który – można wręcz powiedzieć – szokuje swoją skutecznością i jest potwierdzony w badaniach klinicznych.

W ostatnim czasie pojawiły się dwie grupy leków: flozyny oraz analogi GLP-1. Dla nas, kardiologów, niezwykle ważne było to, że pojawiły się leki, które obniżały poziom glukozy, a jednocześnie zaczęły poprawiać rokowanie sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wcześniej widzieliśmy związek cukrzycy z chorobami serca, a jednocześnie nie mieliśmy dowodów dla wielu leków przeciwcukrzycowych, że poprawiają rokowanie sercowo-naczyniowe. Leki skutecznie obniżały poziom cukru, ale nie poprawiały rokowań (wyjątkiem była metformina). Nie rozumieliśmy, dlaczego tak się dzieje. Natomiast analogi GLP-1 nie tylko normalizują poziom glikemii u pacjentów z cukrzycą, ale też mają wpływ na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych: jest mniej zawałów serca, mniej powikłań choroby miażdżycowej.

Kardiolodzy szybko te leki przyjęli do praktyki klinicznej. Uznali, że każdy pacjent z cukrzycą, jeśli ma chorobę serca, to powinien przyjmować analog GLP-1 i/ lub flozynę, a najlepiej oba leki. Okazało się także, że lecząc pacjentów z otyłością, zapobiegamy u nich rozwojowi niewydolności serca, zwłaszcza rozkurczowej. Mamy dowody na to, że możemy zapobiec niewydolności serca lub spowolnić jej przebieg, zmniejszać ryzyko zaostrzeń, ciężkiego przebiegu niewydolności serca.

Efekt kardiologiczny nie jest jedynie związany z redukcją masy ciała?

Nie. Oczywiście, jeśli pacjent zredukuje masą ciała, to łatwiej mu podjąć wysiłek fizyczny, ma lepszy komfort życia. Dochodzi też do normalizacji wielu parametrów – pacjenci mają nie tylko redukcję masy ciała, ale też poprawę parametrów ciśnienia tętniczego, parametrów lipidowych, glikemii, mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy. Efekt jest więc wielokierunkowy. Wykazano to w badaniach klinicznych.

Badanie u pacjentów z chorobą serca i nadwagą lub otyłością, bez cukrzycy – badanie SELECT – wykazało, że dzięki podawaniu semaglutydu (2,4 mg) można zapobiec zdarzeniom sercowo-naczyniowym, w tym związanym z niewydolnością serca. Z kolei badanie STEP-HFpEF było przeprowadzone u pacjentów z otyłością, z objawami niewydolności serca, bez powikłań sercowo-naczyniowych. U nich podawanie semaglutydu w dawce 2,4 mg zapobiegało kolejnym i cięższym zdarzeniom związanym z niewydolnością serca, poprawiało wydolność i jakość życia.

Obecnie bardzo zabiegamy o zwiększenie świadomości na temat niewydolności serca z zachowaną frakcję wyrzutową: wiemy, że jest ona związana z równie złym rokowaniem jak niewydolność serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową, Wiemy też, że rokowanie w niewydolności serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową może być gorsze niż w chorobie nowotworowej.

Czy taki efekt jest związany ze stosowaniem wszystkich analogów GLP-1, czy semaglutyd się czymś wyróżnia?

Grupa agonistów GLP-1 to leki, które pobudzają receptory GLP-1. Wśród nich znajdują się analogi GLP-1, czyli cząsteczki, które przypominają strukturą ludzki hormon GLP-1. Semaglutyd jest rekombinowanym łańcuchem peptydowym w 94 proc. przypominającym ludzkie białko. Badania z tą cząsteczką wykazały zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą.

Bardzo ważna jest dawka: pod tym względem semaglutyd też się wyróżnia. Od początku mówiliśmy, że dla leków z grupy agonistów GLP-1 w zasadzie nie ma dawki maksymalnej; to leki bezpieczne, związane z małym ryzykiem hipoglikemii. W leczeniu otyłości zarejestrowany jest semaglutyd w dawce 2,4 mg (Wegovy), większej niż stosowana w leczeniu cukrzycy, ponieważ Ozempic stosowaliśmy w znacznie niższych dawkach. Mamy jednak wyniki badań klinicznych, które potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność wyższej dawki. Mamy już wyniki badania dla dawki semaglutydu 7,2 mg – w których potwierdził się utrwalony profil bezpieczeństwa semaglutydu, a redukcja masy ciała była jeszcze większa.

Dla jakiego pacjenta przeznaczony jest semaglutyd i jakie korzyści może mu zapewnić?

Kardiolodzy mogą go stosować u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy – z nadwagą oraz otyłością, w celu zapobiegania incydentom sercowo-naczyniowym, rozwojowi niewydolności serca, szczególnie jeśli u pacjenta występują pierwsze cechy dysfunkcji rozkurczowej, niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.

Dlaczego w przypadku pacjenta z otyłością rekomendowane są wyższe dawki niż u pacjenta z cukrzycą?

To wynika z przeprowadzonych badań klinicznych; w badaniach dla chorych z cukrzycą były stosowane niższe dawki semaglutydu. Okazało się, że są skuteczne. W tych badaniach skupiano się na obniżeniu glikemii, a redukcja masy ciała była drugorzędnym wynikiem. Dowiedziono też, że te dawki u pacjentów z cukrzycą działają protekcyjnie na epizody sercowo-naczyniowe. W przypadku pacjentów z otyłością bez cukrzycy zastosowano wyższe dawki, nacelowane na maksymalizację efektu redukcji masy ciała. W każdym przypadku rozpoczynamy leczenie od dawek początkowych, aby zminimalizować działania niepożądane.

Jak długo należy stosować leczenie, jeśli pacjent zredukował masę ciała?

To pytanie wszyscy sobie zadajemy. Z jednej strony osiągnęliśmy efekt, więc być może dalsze leczenie nie jest już konieczne, jeśli pacjent wytrwa w zachowaniach związanych z modyfikacją stylu życia. Jednak z drugiej strony uważamy otyłość za chorobę przewlekłą, a np. gdy leczymy nadciśnienie tętnicze i obniżymy je do prawidłowych wartości, to kontynuujemy leczenie. Coraz częściej mówi się, że podobnie może być z otyłością. W przypadku każdego leku zadajemy sobie pytania o długotrwałe bezpieczeństwo i poważane działania niepożądane. W przypadku analogów GLP-1 jak na razie stosunek korzyści ze stosowania do ewentualnego ryzyka pozostaje pozytywny.