Prof. Kowalski po kongresie ASCO: Nowoczesne leczenie raka płuca radykalnie się zmienia

Niedawno zakończył się największy na świecie kongres onkologiczny Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej ASCO. Czy pojawiły się na nim przełomowe informacje dotyczące leczenia raka płuca, nowotworu, który wciąż jest numerem jeden, jeśli chodzi o liczbę zachorowań i zgonów, również w Polsce?

W przypadku raka płuca pokazywano wiele aktualizacji wyników badań prezentowanych już wcześniej. Obecnie widać wyraźny trend w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca, polegający na tym, że innowacyjne leki (ukierunkowane molekularnie oraz immunoterapię) zaczyna się stosować już w leczeniu radykalnym. Leczenie radykalne to przede wszystkim leczenie operacyjne, stosowane w miejscowym i miejscowo zaawansowanym raku płuca, którego celem jest wyleczenie.

W Polsce do leczenia radykalnego kwalifikuje się ok. 15-17 proc. chorych, u których rak płuca jest wykrywany wcześnie. W kilku prezentacjach podczas ASCO podkreślano, że obecnie niemal „złotym standardem” staje się podawanie immunoterapii albo immunoterapii w połączeniu z chemioterapią jeszcze przed leczeniem operacyjnym. Leczenie wstępne, poprzedzające radykalny zabieg operacyjny, w przypadku niskich stopni zaawansowania zdecydowanie poprawia przeżycia chorych.

Druga sprawa to leczenie uzupełniające po leczeniu radykalnym. W tym przypadku również coraz częściej proponuje się pacjentom leki ukierunkowane molekularnie lub leki immunokompetentne, działające na układ immunologiczny.

W nisko zaawansowanych stadiach raka płuca leczenie radykalne nie zawsze oznacza wyleczenie?

W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca nawet niski stopień zaawansowania klinicznego i przeprowadzony radykalny zabieg operacyjny plus zastosowanie leczenia uzupełniającego niestety nadal wiąże się z dużym ryzykiem wznowy miejscowej, jak również pojawienia się odległych przerzutów. Nawet jeśli chory jest w pierwszym stopniu zaawansowania klinicznego, to pomimo zabiegu operacyjnego ryzyko nawrotu wynosi ok. 15 proc. W przypadku drugiego stopnia zaawansowania ryzyko nawrotu wzrasta do 30-35 proc., a trzeciego stopnia – przekracza 70 proc. Do tej pory w leczeniu uzupełniającym mogliśmy stosować tylko klasyczną chemioterapię, która niestety jest bronią obosieczną, zabija nie tylko komórki nowotworowe, ale też zdrowe, a w dodatku tolerancja jej stosowania często jest zła, a efekt terapeutyczny mało spektakularny, jeśli chodzi o długoletnie przeżycia.

Dwa lata temu ukazały się jednak wyniki badania ADAURA: było to pierwsze badanie z lekiem ukierunkowanym molekularnie, stosowanym jako element leczenia radykalnego. Podawano go chorym na niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu nisko zaawansowanym, którzy byli operowani, a dodatkowo stwierdzono u nich tzw. mutację aktywującą w genie EGRF, która występuje u ok. 10-15 proc. chorych. W Polsce takich chorych jest kilkudziesięciu rocznie.

Wyniki badania ADAURA były pokazywane na wszystkich kongresach naukowych: to był największy przebój ostatnich lat, gdyż zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby sięgało 90 proc.! Takie dane w przypadku raka płuca to niesamowity sukces. Bardzo byśmy chcieli, żeby ten lek był dostępny dla chorych w Polsce.

Są też wyniki badań, które pokazują, że u pacjentów, którzy nie mają zaburzeń molekularnych, korzystne może okazać się zastosowanie immunoterapii jako leczenia uzupełniającego po leczeniu radykalnym.

W ok. 85 proc. przypadków raka płuca jest wykrywany w stadium zaawansowanym. W onkologii coraz częściej mówi się o tym, że najbardziej skuteczne leczenie powinno się stosować już w pierwszej linii. U jakich pacjentów bardzo korzystne byłoby zastosowanie podwójnej immunoterapii? Podobna terapia jest z dużą korzyścią stosowana w leczeniu czerniaka.

Faktycznie jest tak, że przesuwamy wszystkie najbardziej skuteczne leki do pierwszej linii, by móc maksymalnie wykorzystać efekt terapeutyczny i minimalizować działania niepożądane. Bardzo się cieszymy, że już od ponad dwóch lat dysponujemy lekami immunokompetentnymi, które są stosowane w pierwszej linii leczenia. W UE jest zarejestrowanych kilka terapii stosowanych w pierwszej linii. W Polsce dostępny jest jeden lek: pembrolizumab – albo w monoterapii dla pacjentów, którzy mają wysoki poziom białka PD-L1 (50 proc. komórek nowotworowych lub więcej), albo w połączeniu z chemioterapią, jeśli PDL-1 wynosi poniżej 50 proc.

W badaniu CheckMate 9LA porównywano podawanie samodzielnej chemioterapii ze stosowaniem podwójnej blokady immunologicznej – czyli blokadą szlaku PD1–PD-L1 (niwolumab) oraz CTLA-4 (ipilimumab), z jednoczesnym ograniczeniem chemioterapii do dwóch cykli. Okazało się, że takie leczenie powoduje ograniczenie skutków ubocznych chemioterapii, gdyż podajemy tylko dwa jej cykle, natomiast dodatek ipilimumabu uniezależnia nas od statusu PD-L1. Korzyści z leczenia były bardzo spektakularne, szczególnie u chorych, którzy mają niski status PD-L1, a jeszcze lepsze, gdy wynosił on poniżej 1 proc. Zaletą takiego leczenia była też mniejsza toksyczność. Musimy się przygotować na to, że w przyszłości tego typu leczenie będzie stosowane jeszcze wcześniej, jako leczenie poprzedzające radykalny zabieg operacyjny, gdyż poprawia odległe wyniki i zwiększa tzw. dużą odpowiedź patomorfologiczną, co oznacza, że większy procent komórek nowotworowych ginie pod wpływem leczenia.

W leczeniu raka płuca w ostatnich latach widać jakieś przełomy?

Od wielu lat pracuję w Klinice Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej w Narodowym Instytucie Onkologii (wcześniej Centrum Onkologii). Gdy zaczynałem pracę, moje koleżanki i koledzy bardzo się dziwili, że zdecydowałem się zajmować rakiem płuca. W leczeniu raka piersi już wtedy wiele się działo, natomiast w nowotworach płuca mediana czasu przeżycia wynosiła 3-6 miesięcy, a sukcesem było 8 miesięcy przeżycia.

Przez wiele lat nie mogliśmy przebić tego „szklanego sufitu” 8 miesięcy przeżycia po diagnozie. Dziś coraz częściej mówimy o raku płuca jako o chorobie przewlekłej, a jeszcze do niedawna oznaczał on wyrok. Obecnie wielu chorych leczymy latami.

Jedna z opcji, której celem jest wyleczenie, jest w Polsce refundowana, niestety mimo to otrzymuje ją niewielu chorych: chodzi o immunoterapię durwalumabem po jednoczasowo zastosowanej radio- i chemioterapii. Dlaczego wciąż tak niewielu chorym proponowane jest takie leczenie?

To jest pierwsze na świecie postępowanie w leczeniu radykalnym, kiedy wprowadzono lek innowacyjny: chorzy z miejscowo zaawansowanym rakiem płuca po jednoczasowej radiochemioterapii mogą otrzymać leczenie konsolidujące immunoterapią (durwalumab). Dzięki zastosowaniu tego leczenia odsetki przeżyć trzy- i pięcioletnich zostały podwojone. To ważna terapia, program lekowy jest przeznaczony dla chorych po leczeniu jednoczasową radiochemioterapią. Leczenie jednoczasowe, niestety, jest dość skomplikowane, gdyż wymaga bardzo ścisłej współpracy onkologa klinicznego i radioterapeuty: tego samego dnia powinniśmy rozpocząć radioterapię i chemioterapię, jest to dość skomplikowane pod względem organizacyjnym, ale też finansowym, jeśli chodzi o rozliczenie świadczeń między ośrodkami, gdy jeden z nich prowadzi radioterapię, a inny chemioterapię. To leczenie jest też obarczone większym ryzykiem działań niepożądanych.

Wyniki badania prezentowane podczas ASCO pokazują, że równie dobre efekty miało podawanie pacjentom immunoterapii po sekwencyjnym leczeniu radioterapią i chemioterapią. Tak więc być może niedługo będzie można zmodyfikować nasze wskazania i więcej pacjentów z niego skorzysta.

W Polsce nowoczesne leki w raku płuca są stosowane według zapisów w programie lekowym B6. Jakie najważniejsze zmiany postulują klinicyści w tym programie?

Jako prezes Polskiej Grupy Raka Płuca rozmawiałem z prof. Maciejem Krzakowskim, konsultantem krajowym w dziedzinie onkologii klinicznej.

Chcemy zaproponować modyfikację programu lekowego i jego pewnego rodzaju uporządkowanie. Zmian jest sporo, będziemy je wkrótce opracowywać. Najważniejsze z nich to m.in. ujednolicenie kryteriów stosowania niektórych leków, uporządkowanie listy zalecanych badań u chorych (część z nich jest wykonywana niepotrzebnie), wprowadzenie do programu pojęcia oligoprogresji (progresji choroby w pojedynczych lokalizacjach).

Obecnie program lekowy pozwala nam na leczenie chorych, u których w trakcie leczenia dochodzi do rozwoju pojedynczego przerzutu, ale tylko w przypadku chorych z mutacjami EGFR i ALK, i jedynie wówczas, gdy progresja dotyczy ośrodkowego układu nerwowego. Należałoby to zmienić i umożliwić kontynuowanie leczenia, jeśli przerzut pojawia się w innym miejscu, np. w nadnerczu, gdy można zastosować leczenie radyklane, czyli np. chirurgiczne albo wysoko dawkową radioterapię. Ważne byłoby również wprowadzenie pojęcia oligoprogresji w przypadku immunoterapii, czego dziś nie ma w programie lekowym, by umożliwić kontynuowanie terapii nawet, jeśli pojawi się przerzut, który można leczyć radykalnie.

Chcielibyśmy też zmodyfikować program lekowy w taki sposób, by znalazły się w nim nowe, wysoce skuteczne leki, jak podwójna blokada immunologiczna (niwolumab i ipilimumab), ozymertynib w leczeniu radykalnym, jak również leki stosowane w przypadku bardzo rzadkich zaburzeń molekularnych. 1-3 proc. pacjentów z rakiem płuca ma fuzję w genach NTRK (są już dwa leki zarejestrowane – larotrektynib, entrektynib). Są też leki dla chorych z rearanżacją w genie RET (selperkatynib, pralsetynib). Jest też lek dla populacji chorych z mutacją punktową V-600E w genie BRAF (ma ją ok. 3 proc. populacji chorych): od prawie 6 lat jest dostępna w Europie podwójna blokada: dabrafenib z tramatynibem. W Polsce cały czas na te leki czekamy.