Leczenie raka pęcherza moczowego

Wszyscy wiedzą, że rak płuca jest nowotworem tytoniozależnym, ale mówi się, że przyczyną raka pęcherza moczowego również może być palenie tytoniu. To prawda?

Ten nowotwór rzadko jest kojarzony z nałogiem, ale w nie mniejszym stopniu niż rak płuca zależy od narażenia na substancje smoliste obecne w dymie tytoniowym. Szacuje się, że ponad połowa chorych, u których rozpoznaje się raka pęcherza moczowego, to pacjenci, którzy palą bądź palili. Palenie bierne również może mieć wpływ na rozwój tego nowotworu. Jedynie z rzadka widujemy pacjentów, który słyszą diagnozę raka pęcherza moczowego, nie mając w wywiadzie narażenia na dym tytoniowy.

A jakie są inne czynniki ryzyka?

Są słabiej zidentyfikowane. To na przykład narażenie zawodowe na sole metali ciężkich w przemyśle wulkanizacyjnym, przemyśle ciężkim z hutnictwem włącznie, chemicznym. Zwiększać ryzyko zachorowania mogą również powtarzające się infekcje dróg moczowych, a także radioterapia z przyczyn innych niż nowotwór pęcherza moczowego, przeprowadzona na obszarze miednicy.

Jakie są objawy tego nowotworu?

Alarmującym sygnałem jest zawsze pojawienie się krwiomoczu, a więc krwistego zabarwienia moczu. Czasami może on przybierać postać masywnego krwawienia ze skrzepami. Na szczęście objaw krwawienia może występować już na etapie tzw. brodawczaków pęcherza, czyli raków pęcherza, które nie naciekają jeszcze głębszych warstw narządu. To postać nowotworu złośliwego pęcherza moczowego, która z rzadka zdolna jest tworzyć przerzuty. Bagatelizowanie tego objawu, zrzucane go na karb infekcji w drogach moczowych, skutkuje tym, że nowotwór ten bywa przegapiony na wczesnym etapie. Rzadziej obserwujemy sytuację, kiedy u pacjenta dochodzi do rozpoznania zmiany w pęcherzu moczowym podczas badania USG wykonywanego z innych przyczyn, a sam rak pęcherza na tym etapie jeszcze nie daje objawów i zostaje wykryty przypadkowo.

Jak przebiega diagnostyka tego nowotworu?

Zwykle badaniem, które rozpoczyna diagnostykę i wskazuje na obecność podejrzanej zmiany w pęcherzu moczowym jest USG jamy brzusznej – lub bardziej sprofilowane na ocenę układu moczowego. W kolejnym etapie przeprowadzana jest cystoskopia, czyli wziernikowanie pęcherza moczowego z oceną jego śluzówki pod kontrolą wzroku. Jeżeli potwierdzi się podejrzany charakter zmiany ogniskowej w pęcherzu meczowym, pacjent jest kwalifikowany do tzw. elektroresekcji przezcewkowej. Do pęcherza moczowego przez cewkę moczową wprowadza się inny specjalistyczny aparat – już z zamiarem wycięcia od środka zmiany. Celem zabiegu i procedury jest pobranie materiału do diagnostyki mikroskopowej, czyli ustalenia rozpoznania histopatologicznego. Jeśli nowotwór jest płytko „zakorzeniony”, a więc jest to brodawczak – guz nienaciekający mięśniówki pęcherza moczowego – podczas zabiegu można usunąć całość zmiany.

Czy po wycięciu zmiany nowotwór może powrócić?

Jeśli w trakcie zabiegu endoskopowego uda się całkowicie usunąć zmianę, to musimy pamiętać o tym, że jest to nowotwór o wysokim potencjale nawrotu. Nawet nie w miejscu, skąd został wycięty, ale gdzieś obok w pęcherzu moczowym czy w górnych drogach moczowych może dojść do powstania zupełnie odrębnego ogniska raka z nabłonka dróg moczowych, czyli raka urotelialnego. Potwierdzanie charakteru nowotworowego zmiany w pęcherzu moczowym i jej wycięcie powinno skutkować od razu objęciem pacjenta stałym nadzorem i – na początku – wykonywaniem cystoskopii co trzy miesiące. Jeżeli dochodzi do nawrotu i jest to nawrót raka nienaciekającego mięśniówki – powierzchownej postaci raka – stosuje się leczenie miejscowe w postaci wlewów dopęcherzowych chemioterapii i/lub szczepionki przeciwgruźliczej BCG, która jest formą immunoterapii miejscowej w leczeniu nienaciekającego mięśniówki raka pęcherza moczowego. Celem jej stosowania jest zmniejszenie ryzyka i częstości nawrotów tego nowotworu.

W sytuacji gdy nowotwór drąży do głębszych warstw ściany pęcherza, tj. co najmniej do jego mięśniówki, chory kwalifikowany jest do chemioterapii okołooperacyjnej – optymalnie – przedoperacyjnej (inaczej neoadjuwantowej) jako leczenia systemowego. Następnie chory kierowany jest do operacji usunięcia pęcherza moczowego.

A co w przypadku, gdy od razu po przeprowadzeniu cystoskopii wiadomo, że jest to bardziej zaawansowany nowotwór, naciekający mięśniówkę?

Taki pacjent jest kierowany do onkologa celem rozważenia zastosowania chemioterapii, która obecnie jest standardowym postępowaniem przedoperacyjnym. Potem, po chemioterapii, powinien być przeprowadzony zabieg operacyjny usunięcia pęcherza moczowego z odtworzeniem odpływu moczu różnymi technikami. Problem w tym, że chemioterapii okołooperacyjnej, optymalnie przedoperacyjnej – bo w części przypadków stosujemy również chemię pooperacyjnie – nie możemy podać każdemu choremu. Zazwyczaj pacjenci z rakiem pęcherza moczowego to osoby w wieku zaawansowanym, z obciążeniami dodatkowymi, często z upośledzoną wydolnością nerek, ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi, w gorszym stanie sprawności ogólnej. U nich chemii ze względów bezpieczeństwa podać się nie da. Chemioterapia ma bowiem określoną toksyczność. Zgodnie z rekomendacjami chemioterapia okołooperacyjna powinna zawierać cytostatyk o nazwie cis platyna. To wysoce skuteczny, ale jeden z bardziej toksycznych leków stosowanych w onkologii. Dlatego znacząca część chorych, u których mamy wskazania do zastosowania chemioterapii okołooperacyjnej, leczenia tego nie otrzyma z powodów, o których wspomniałem. Są kierowani do zabiegu operacyjnego jako jedynej i, trzeba to podkreślić, suboptymalnej względem leczenia skojarzonego, opcji postępowania terapeutycznego.

Dla chemioterapii przedoperacyjnej nie ma alternatywnego leczenia?

Niestety, na razie nie ma. Owszem, mamy zarejestrowaną immunoterapię, która jest stosowana okołooperacyjnie jako tzw. immunoterapia adjuwantowa, czyli pooperacyjna, z wykorzystaniem niwolumabu. Lek ten jest w onkologii i w raku pęcherza moczowego stosowany od dłuższego czasu. Ale w Polsce w tym wskazaniu nie jest refundowany. Generalnie immunoterapia nie jest stosowana przedoperacyjnie, tylko pooperacyjnie u chorych, u których po wycięciu pęcherza moczowego stwierdzono, że naciekał on całą grubość ściany pęcherza moczowego, względnie naciekał narządy przylegające i/lub doszło do przerzutów do węzłów chłonnych – jeżeli udało się ten guz mimo wszystko wyciąć.

A co jeśli pacjent odmawia udzielenia zgody na wycięcie pęcherza moczowego, czy są wówczas jakieś możliwości leczenia?

Mamy już pewne doświadczenia kliniczne w stosowaniu tzw. metody trimodalnej, która pozwala zaoszczędzić pęcherz moczowy u chorych, którzy odmawiają zgody na cystektomię radykalną. Metoda polega na wykonaniu maksymalnej elektroresekcji zmiany w pęcherzu, następnie podaniu chemioradioterapii. Postępowaniem z wyboru jest tu także chemioterapia cis platyną stanowiąca czynnik ograniczający możliwość wykorzystania tej metody. Następnie kontynuuje się podawanie chemii – bez usuwania pęcherza moczowego. W tych przypadkach, w których cisplatyny nie da się zastosować, próbuje się inne schematy terapeutyczne, jednak są one mniej efektywne, mają gorszą udokumentowaną skuteczność w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych. Metoda trimodalna zyskuje na znaczeniu, nadal jednak musi być prospektywnie weryfikowana pod względem efektywności onkologicznej.

Jakie leczenie jest stosowane po radykalnej cystektomii, wycięciu pęcherza moczowego?

Wszystko zależy od wielkości nowotworu. Jeżeli są to guzy ograniczone do pęcherza i naciekające mięśniówkę w sposób nieznaczny, bez zajęcia węzłów chłonnych, pacjent może być obserwowany. Natomiast jeśli guz jest większy i ewentualnie doszło do zajęcia regionalnych węzłów chłonnych, to trzeba u takiego chorego rozważać leczenie pooperacyjne. Jeżeli taki pacjent nie otrzymał przed operacją chemioterapii, można rozważać chemioterapię pooperacyjną. W takich przypadkach ponownie zastanawiamy się, czy jesteśmy w stanie zaordynować takie leczenie pacjentowi i przeprowadzić bezpiecznie przez proces chemioterapii pooperacyjnej. U osób z niewydolnością nerek, niewydolnością sercowo-krążeniową, gorszym stanem sprawności ogólnej, deficytami neurologicznymi – np. neuropatiami, takiego leczenia nie podejmujemy. Moglibyśmy myśleć o immunoterapii, gdyby była refundowana. Chemioterapii nie możemy podać, a do immunoterapii nie mamy dostępu – tak więc chorego się obserwuje.

Takie leczenie stosuje się u chorych, u których udało się wyciąć nowotwór i po operacji raka nie widać, choć wiemy o tym, że mikroskopowe przerzuty mogły powstać jeszcze przed usunięciem guza pierwotnego. Leczenie uzupełniające z wykorzystaniem chemioterapii lub immunoterapii powinno się stosować właśnie po to, żeby te ogniska, których nie widzimy w badaniach obrazowych, eradykować, by zmniejszyć ryzyko nawrotu nowotworu.

Są inne możliwości leczenia pooperacyjnego?

Tylko chemia i immunoterapia. Osobną kwestią jest leczenie choroby, która dała przerzuty.

Co można wówczas zrobić?

Jeśli dojdzie do ujawnienia przerzutów, w grę wchodzi leczenie systemowe o założeniu paliatywnym. Taką terapię stosujemy w dwóch przypadkach. Po pierwsze, kiedy chory, który ma stawiane rozpoznanie raka pęcherza moczowego, już w momencie diagnozy pierwotnej ma przerzuty odległe. Takie przypadki w Polsce są stosunkowo częste i występują dwukrotnie częściej niż na Zachodzie. U co piątego polskiego pacjenta, u którego stawiamy rozpoznanie raka pęcherza moczowego, wyjściowo stwierdzamy obecność przerzutów odległych. W tej sytuacji chorego nie kierujemy na operację usunięcia pęcherza, bo to, pomimo okaleczającego zabiegu, nie da szansy na wyleczenie. Chorego kwalifikujemy od razu do paliatywnego leczenia systemowego. I druga sytuacja, kiedy przerzuty leczymy systemowo: chory został zoperowany, bo miał chorobę ograniczoną do pęcherza moczowego, ale doszło do nawrotu choroby. W takich przypadkach możemy stosować chemioterapię albo immunoterapię. Ostatnie doniesienia mówią, że został zarejestrowany w USA i Europie tzw. koniugat lekowy, enfortumab wedotyny, w leczeniu sekwencyjnym przerzutów raka urotelialnego. Całkiem niedawno pojawiło się doniesienie, że enfortumab w połączeniu z immunoterapią jest bardziej efektywny niż chemioterapia w pierwszej linii terapii systemowej przerzutów, jednak dokładne wyniki wspomnianego badania klinicznego III fazy poznany zapewne na zbliżającym się kongresie ESMO, który obędzie się w październiku. Mamy więc już zapowiedź kolejnych zmian w praktyce klinicznej. Musimy oczywiście poczekać na ogłoszenie wyników tego badania i opublikowanie tych danych w fachowym piśmiennictwie.

Diagnozę rak pęcherza moczowego w Polsce słyszy co roku ok. 8 tys. osób, około 4 tys. chorych z tą chorobą umiera. Czy polscy pacjenci są leczeni tak samo jak na Zachodzie – czyli zgodnie ze standardami międzynarodowych towarzystw?

Niestety, nie. Jest kilka opcji terapeutycznych, stosowanych na różnych etapach leczenia choroby nowotworowej, które są nierefundowane, a więc – ze względu na ich wysoki koszt – niedostępne dla polskich pacjentów. I tak po kolei – nie mamy dostępu do wspomnianej już immunoterapii pooperacyjnej. Czyli u pacjentów, u których udało się nowotwór wyciąć, ale wiemy o tym, że mają wysokie ryzyko nawrotu, bo choroba mogła się rozsiać jeszcze przed jej usunięciem chirurgicznym, nie możemy podać immunoterapii uzupełniającej celem zmniejszenia ryzyka nawrotu procesu nowotworowego. Kolejna kwestia: jeżeli przerzuty są już obecne, to nie możemy po niepowodzeniu chemioterapii czy immunoterapii zastosować enfortumabu wedotyny, który jest skuteczną formą leczenia rozsianej choroby nowotworowej po niepowodzeniu uprzednich terapii. Na szczęście mamy immunoterapię podtrzymującą awelumabem – tj. immunoterapię stosowaną w przypadku rozsianej choroby nowotworowej po chemioterapii u tych chorych, u których uzyskaliśmy przynajmniej stabilizację choroby nowotworowej. To poprawia wyniki leczenia, wydłuża czas do progresji choroby nowotworowej i czas całkowitego przeżycia. Natomiast jeżeli potwierdzą się doniesienia, o których wspomniałem wcześniej, o pojawieniu się jeszcze bardziej efektywnej formy terapii pierwszej linii leczenia rozsiewu, czyli enfortumabu z pembrolizumabem, co ma niejako wyprzeć chemioterapię z tego wskazania albo ograniczyć jej stosowanie, to będziemy czekali na refundację tej opcji.

Gdzie powinni być leczeni chorzy z zawansowanym rakiem pęcherza? Czy jest to możliwe w każdym ośrodku urologicznym, czy też taki pacjent powinien być kierowany do ośrodka referencyjnego

Na pewno powinien to być ośrodek wielodyscyplinarny, taki, który ma w swojej strukturze urologię, onkologię i zaplecze radioterapeutyczne lub dobry dostęp do radioterapii. Takie wielodyscyplinarne leczenie często wykorzystujemy, umiejętnie łącząc wspomniane strategie po to, aby uzyskać dobrą kontrolę miejscową, a jednocześnie systemową, i uzyskiwać jak najlepsze korzyści kliniczne z takiego postępowania.

Czyli w leczeniu pacjenta z rakiem pęcherza moczowego konieczna jest współpraca wielu specjalistów: onkologa, chirurga urologa, radioterapeuty?

Zdecydowanie tak. W literaturze podkreśla się, że jest to główny czynnik, który w przypadku tego nowotworu zwiększa skuteczność postępowania.