Rzadka, podstępna, trudna w leczeniu. Prof. Windyga: Ten lek umożliwia uderzenie w patologiczny mechanizm choroby

Katarzyna Pinkosz, Wprost: Trafiają do Pana do kliniki pacjenci z rzadką, bardzo trudną do leczenia chorobą – zakrzepową plamicą małopłytkową (aTTP). Co to za choroba?

Prof. Jerzy Windyga: Bardzo rzadka i podstępna, która dotyczy głównie ludzi młodych. TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) to zakrzepowa plamica małopłytkowa; litery „a” lub „i” przed skrótem oznaczają – odpowiednio – „acquired” czyli nabyta (aTTP), lub „immune” czyli „immunologiczna” (iTTP).

Najczęściej jest to choroba o przebiegu immunologicznym, w przebiegu której organizm wytwarza przeciwciała. Z niewiadomego powodu: mogą to być np. przebyte infekcje, także bezobjawowe, lub inne przyczyny, których nie jesteśmy w stanie wychwycić. Przeciwciała będą hamowały działanie enzymu ADAMTS13, co powoduje szereg konsekwencji.

Jakie są główne objawy choroby?

Głównym objawem jest małopłytkowość, która kojarzy się ze skłonnością do krwawień. W tym przypadku jednak małopłytkowość najczęściej nie będzie prowadziła do krwawień. Wynika to z tego, że płytki zlepiają się w naczyniach krwionośnych i łączą z innymi białkami, m.in. z czynnikiem von Willebranda.

Liczba płytek we krwi jest mniejsza, ponieważ łącząc się z czynnikiem von Willebranda, tworzą zakrzepy blokując przepływ krwi w naczyniach. Tak więc mimo że występuje małopłytkowość, to tak naprawdę mamy do czynienia z procesem zakrzepowym, który prowadzi do zablokowania przepływu krwi w drobnych naczyniach i niedokrwienia tkanek, co z kolei powoduje uszkodzenia narządowe.

W przypadku aTTP mamy do czynienia przede wszystkim z zablokowaniem drobnych naczyń w mózgu: to pierwsza lokalizacja narządowa. U pacjenta przyjmowanego na oddział w badaniu morfologicznym widać małopłytkowość, zaś wśród objawów dominują bóle głowy, splątanie, zaburzenia widzenia. Jeśli lekarz popatrzy na wynik morfologii, to zauważy bardzo małą liczbę płytek krwi. Pierwsza myśl jest taka, że pacjent może mieć krwawienie do mózgu. Tomografia komputerowa pokazuje jednak, że krwawienia nie ma.

Problem polega na tym, że lekarz w pierwszym odruchu może zalecić przetoczenie płytek krwi, bo pacjent ma ich bardzo mało. A przetoczenie płytek będzie jeszcze nasilało proces chorobowy, ponieważ będą one dalej zlepiać się z czynnikiem von Willebranda i blokować kolejne drobne naczynia.

Podstępna choroba, która może prowadzić do pomyłek diagnostycznych. Co jest jednak jej przyczyną?

To choroba autoimmunologiczna, pojawiają się przeciwciała przeciwko enzymowi ADAMTS13. Brak tego enzymu, w skutek obecności przeciwciał, doprowadza do tego, że czynnik von Willebranda nie jest „rozcinany” na mniejsze fragmenty, jak to się dzieje u zdrowej osoby. Tworzą się olbrzymie nici czynnika von Willebranda, do którego przyczepiają się płytki krwi, a powstały konglomerat blokuje przepływ krwi w naczyniach.

Oprócz małopłytkowości zwraca uwagę jeszcze jeden objaw. Otóż gdy w drobnych naczyniach powstaną mikrozakrzepy, to erytrocyty (krwinki czerwone) podczas przeciskania się, ulegają uszkodzeniu. Dochodzi wówczas do hemolizy, czyli tzw. niedokrwistości hemolitycznej. U pacjenta bardzo często rozwijają się nagle objawy bólu głowy, zaburzeń widzenia. Może dojść do utraty przytomności, drgawek, będących konsekwencją uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Te wszystkie elementy trzeba powiązać, aby wysunąć podejrzenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP).

Jak wówczas wygląda leczenie?

Przede wszystkim należy powstrzymać się od przetoczeń płytek krwi. Leczenie jest bardzo trudne. Polega na wymianie osocza, czyli tzw. plazmaferezach. Pacjenta trzeba podłączyć do maszyny, która „zabiera” osocze z przeciwciałami przeciwko ADAMTS13, a podaje osocze zawierające prawidłowy enzym ADAMTS13. Jeśli pacjent zostanie szybko zdiagnozowany i szybko wdrożymy leczenie, to może wyjść z ataku choroby bez żadnego szwanku. Takich pacjentów mamy w naszej klinice co roku co najmniej kilku.

Do rozpoznania TTP niezbędne jest oznaczenie aktywności ADAMTS13, jednak takie badanie nie jest proste, a wykonuje się je w Polsce tylko w kilku ośrodkach hematologicznych. Trzeba również oznaczyć przeciwciała przeciwko ADAMTS13. To dodatkowy test, jednak już sama aktywność ADAMTS13 może nam może bardzo dużo podpowiedzieć, jeśli chodzi o diagnozę.

Chorobę trzeba szybko rozpoznać, jednak czy lekarze na oddziałach SOR mają jej świadomość, wysuwają takie podejrzenie? Co się stanie, jeśli pacjent nie dostanie szybko leczenia?

Jeżeli nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej nie będziemy dosyć szybko rozpoznawać (mamy kilkadziesiąt godzin do kilku dni, w zależności od tego, jak szybki przebieg ma choroba), to konsekwencje mogą być dramatyczne. Jeśli nie wdrożymy leczenia, to śmiertelność wynosi 90%. Jeżeli jednak chorobę rozpoznamy, to potrafimy takich pacjentów uratować i nie muszą mieć żadnych konsekwencji zdrowotnych. Problem jednak polega na tym, że w rozpoznawaniu tej choroby trzeba mieć doświadczenie, gdyż najczęściej nie mamy jeszcze wyniku ADAMTS13, gdy zlecamy plazmaferezę. A przecież jest to bardzo trudny zabieg.

Na SOR musi być lekarz, który pomyśli, że może to być TTP i skieruje pacjenta do odpowiedniej kliniki, która ma doświadczenie w leczeniu chorych.

Pacjent najpierw musi więc otrzymać plazmaferezę, a później przychodzi wynik testu, dlatego trzeba mieć ogromne doświadczenie, by leczyć pacjentów.

Tak; wynik testu będzie zawsze później, nie można na niego czekać z włączeniem leczenia.

Plazmaferezy czasami wykonuje się przez wiele dni. Są kryteria, kiedy należy je przerwać. Liczba płytek musi wrócić do normy, jednak po kilku dniach znów może dojść do ich obniżenia: wtedy trzeba wznowić wykonywanie plazmaferez. Walczymy z ostrym epizodem choroby, natomiast docelowo staramy się pozbyć przeciwciał, czyli stosujemy również leki immunosupresyjne – kortykosteroidy, a także rytuksymab. Leczenie może być skuteczne, kiedy pozbędziemy się przeciwciał, pacjent ma w normie ADAMTS13.

Jednak po kilku latach może znów dojść do pojawienia się przeciwciał.

Czy jest inna opcja leczenia niż wymiany osocza? Na czym ono polega i jakie są jego efekty?

Leczenie plazmaferezami jest bardzo trudne. Wysiłki badaczy idą w takim kierunku, by spróbować stosować leki, które będą działały szybko, a jednocześnie będą łatwiejsze w podawaniu. Lekiem, który ma duże znaczenie w przyspieszaniu dochodzenia do remisji, jest kaplacyzumab. Blokuje on oddziaływanie płytek krwi z czynnikiem von Willebranda, uniemożliwia powstawanie mikrozakrzepów. Jest podawany dożylnie, a w późniejszym okresie leczenia także podskórnie. Umożliwia uderzenie w mechanizm patologiczny choroby.

Lek jest podawany codziennie, łączy się go z plazmaferezami. Na razie jeszcze nie możemy od nich odstąpić, choć są już pierwsze wyniki badań klinicznych, które pokazały, że u niektórych pacjentów, gdy kaplacyzumab zostanie podany bardzo szybko, to następuje szybkie zwiększenie liczby płytek krwi, stabilizacja kliniczna i nie ma potrzeby zastosowania plazmaferez. Docelowo jest więc pomysł, aby spróbować odchodzić od bardzo trudnych zabiegów, jakimi są plazmaferezy, na rzecz stosowania leku o innym mechanizmie działania.

My zastosowaliśmy to leczenie w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie w ciągu ostatnich kilku miesięcy u czterech pacjentów. Lek nie jest jeszcze w Polsce refundowany, ale mieliśmy możliwość jego zastosowania. Zarówno badania kliniczne, jak nasze doświadczenia pokazały skuteczność leczenia. W przypadku naszych pacjentów mogę powiedzieć, że leczenie okazało się bardzo efektywne, nie było powikłań. Oceniamy, że ten lek pozwala osiągnąć dobry efekt kliniczny, wzrost płytek następuje szybciej niż w przypadku pacjentów, którzy mają tylko zabiegi plazmaferezy.

Widać było, że pacjenci szybciej wracali do zdrowia?

Gdy liczba płytek wzrasta, jest to dla nas sygnał, że one już się nie zlepiają; to pośredni dowód na to, że jest coraz mniej drobnych zakrzepów. Plazmaferezy wykonuje się, dopóki liczba płytek nie wzrośnie do co najmniej 150 tysięcy, wtedy można od nich odstąpić. U pierwszego pacjenta, u którego zastosowaliśmy kaplacyzumab, ta liczba płytek została osiągnięta właściwie z dnia na dzień. Innymi słowy: nie musimy wykonywać plazmaferez, a są to bardzo trudne, skomplikowane zabiegi, obarczone dużym ryzykiem powikłań. Jeżeli zamiast 10 zabiegów wystarczą 2-3, a pacjenta prowadzimy na lekach podawanych dużo łatwiej, oznacza to dużo więcej niż szybszy powrót do zdrowia. Jest to bardzo korzystne zarówno dla pacjenta, jak dla szpitala i dla całego systemu ochrony zdrowia. Oczywiście, można powiedzieć, że innowacyjne leczenie jest kosztowne, jednak również zabiegi plazmaferezy są bardzo kosztowne.

Wydaje mi się, że takie leczenie powinno być w Polsce dostępne.

Gdy atak choroby jest bardzo silny, to startujemy od razu z najsilniejszym leczeniem. Często ma to decydujące znaczenie dla dalszych losów pacjenta. Im szybsze i skuteczniejsze leczenie, tym mniejsze ryzyko, że w drobnych naczyniach nastąpiły uszkodzenia tkankowe, które ujawnią się dopiero później w postaci zaburzeń rytmu serca, zaburzeń pamięci czy uszkodzenia nerek.

Dlatego tak ważne jest jak najszybsze podjęcie skutecznego leczenia, zwłaszcza że często są to osoby młode. Skoro przyczyną jest autoimmunologia, to choroba może dotknąć właściwie każdego.

Tak, każdego. To bardzo trudna w rozpoznaniu i leczeniu choroba. Oprócz nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej aTTP, o której mówimy, warto pamiętać o postaci wrodzonej, tzw. cTTP. Dziecko już rodzi się z mutacją genetyczną i brakiem enzymu ADAMTS13. W bardzo wczesnym okresie życia dziecko może mieć niewielkie objawy w postaci małopłytkowości, ewentualnie hemolizy, jednak zwykle ten problem umyka, gdyż dziecko szybko wraca do zdrowia. Przez kilkanaście czy nawet więcej lat może nie wydarzyć się nic niepokojącego, a później nagle dochodzi do ostrego ataku TTP. Ciąża jest np. okresem, kiedy jest zwiększone ryzyko wystąpienia ataku, ponieważ dochodzi wówczas do fizjologicznego wyrzutu czynnika von Willebranda. Brakuje ADAMTS13, dlatego dochodzi do pojawienia się objawów TTP, często bardzo dramatycznych. Najczęściej zdarza się to w drugim trymestrze ciąży. Jeżeli takie objawy pojawią się nagle i pacjentka nie trafi na lekarza, który wiedział o takiej chorobie jak TTP, to nieraz dochodziło do tragedii. Nieraz trzeba bardzo szybko zakończyć ciążę. Jeśli nie ma wsparcia hematologa, który zna problem, to w wielu przypadkach uratowanie dziecka jest praktycznie niemożliwe, a uratowanie kobiety też jest bardzo trudne.

Mieliście doświadczenia w leczeniu takich pacjentek?

Tak. Mieliśmy pacjentkę z wrodzonym TTP, ale ponieważ wiedzieliśmy o tym, dlatego stosowaliśmy leczenie profilaktyczne – polega ono na systematycznym podawaniu osocza. Udało się jej donosić ciążę. Zdarza nam się też prowadzić z sukcesem kobiety w ciąży z aTTP. Pamiętam jednak też pacjentkę, u której wcześniej błędnie zdiagnozowano małopłytkowość i leczono u niej tę chorobę. Skierowano ją do nas, niestety, bardzo szybko rozwinęła pełnoobjawowy atak TTP. Niestety, dziecka nie udało się uratować, gdyż proces wykrzepiania dotyczy też łożyska. Kobietę na szczęście udało się uratować – dzięki olbrzymiej mobilizacji całego zespołu, współpracy z oddziałem ginekologicznym. To bardzo trudne sytuacje.

Dobrze, że są ośrodki, jak ten, którym kieruje Pan w IHIT, specjalizujące się w takim leczeniu, do których mogą zwrócić się lekarze innych specjalności.

Takie ośrodki muszą funkcjonować. Pozytywne jest to, że w przypadku bardzo rzadko występujących chorób widać dziś ogromny postęp medycyny, jak w przypadku kaplacyzumabu. Na ten lek trzeba zresztą patrzeć szerzej, nie tylko jako na lek dla choroby rzadko występującej, ale też jako na pewną umiejętność tworzenia cząsteczek, które mogą oddziaływać w różny sposób; taka wiedza później może być wykorzystywana w bardzo wielu chorobach.

To szczególne przeciwciało monoklonalne – nanoprzeciwciało – bardzo mała cząsteczka, która jest w stanie oddziaływać z odpowiednimi białkami na mechanizmy powstawania chorób. Ten lek – lub mechanizm jego wytworzenia – będzie wykorzystany w leczeniu innych chorób.

Prof. dr hab. Jerzy Windyga, specjalista hematologii i chorób wewnętrznych oraz laboratoryjnej hematologii medycznej, kierownik Kliniki Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych oraz Zakładu Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.