Przełom w leczeniu raka nerki. Onkolog: „Efekt podwójnej immunoterapii utrzymuje się w czasie”

Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Rocznie wykrywa się około 5 tysięcy nowych zachorowań na raka nerki w Polsce, a liczba zachorowań rośnie. Co jest tego przyczyną? Każdy, kto usłyszał taką diagnozę, na pewno zadaje sobie pytanie: „dlaczego ja?”. Jakie są czynniki ryzyka zachorowania na raka nerki?

Dr Piotr Tomczak, Klinika Onkologii Uniwersytetu im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu: Rzeczywiście, liczba zachorowań na raka nerki powoli rośnie. Przyjmuje się, że wzrost zachorowań z roku na rok jest na poziomie 2-3 proc., a są przewidywania, że do końca tego dziesięciolecia w Polsce może być nawet 7 tys. nowych zachorowań w ciągu roku.

Wzrost zachorowań dotyczy większości chorób nowotworowych. Jedną z przyczyn są warunki środowiskowe, w jakich żyjemy; to, co jemy i pijemy. Również powietrze, którym oddychamy, jest bardziej zanieczyszczone. Z udowodnionych czynników ryzyka na pewno można wymienić nadciśnienie tętnicze, nadwagę, picie alkoholu, narażenie na środki chemiczne, nadużywanie niektórych leków z przeciwzapalnych, niesterydowych, często dostępnych bez recepty.

Wspominałem o piciu alkoholu. Można powiedzieć, że najlepszym parametrem ryzyka zachorowania na raka nerki jest spożycie piwa na mieszkańca w kraju: bardzo dobrze koreluje ono z krzywą zachorowań. Najwyższe zachorowania na raka nerki w Europie notuje się w Czechach, Danii, Niemczech i – niestety – również w Polsce. Alkohol ma zdecydowanie negatywny wpływ na nerki. Wiele danych pokazuje, że nie ma bezpiecznej dawki alkoholu, nie ma też takiego pojęcia jak „bezpieczny alkohol”.

Alkohol jest alkoholem, niezależnie od stężenia, jaki konkretny napój zawiera.

Zwiększona zachorowalność na raka nerki jest również spowodowana tym, że Polacy żyją coraz dłużej. Średnia życia jest obecnie najwyższa w historii.

Żyjemy coraz dłużej, stąd też większe ryzyko również z tego powodu zachorowania na nowotwory, m.in. na raka nerki?

Tak; na większość nowotworów liczba zachorowań rośnie z wiekiem,

aczkolwiek obserwujemy coraz więcej młodych chorych z rakiem nerki, nawet bardzo młodych, nie tylko poniżej 40. roku życia, ale także poniżej 30., nawet bliżej 20. roku życia. Takie sytuacje nie zdarzały się, gdy zaczynałem pracę, ponad 40 lat temu.

Dla dobrego rokowania ważne jest, żeby raka nerki wykrywać wcześnie. Na jakie objawy należy zwrócić uwagę?

Jaszcze kilka lat temu mówiliśmy, że 1/3 pacjentów ma wykrywany nowotwór w momencie, kiedy są już w przerzutu odległe, czyli późno. Takim klasycznym objawem jest tzw. triada Virchowa, czyli krwiomocz, ból w okolicy lędźwiowej oraz guz wyczuwalny palpacyjnie w jamie brzusznej. To są już jednak objawy zaawansowanego raka nerki. Dziś tylko w ok. 3-5 proc. przypadków jest on wykrywany, gdy występują wszystkie te objawy. Coraz częściej wykrywa się go na wczesnym etapie: dzięki wykonywaniu badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, z różnych powodów. Najlepiej to robić co roku. Jest to proste badanie, nieinwazyjne, bezpieczne.

Na szczęście obecnie tylko u 15 proc. pacjentów rak nerki jest wykrywalny w momencie, gdy są już przerzuty odległe.

Warto, by każdy raz w roku zrobił sobie profilaktycznie USG jamy brzusznej?

Myślę, że badania to najlepszy prezent dla osoby bliskiej z okazji urodzin, imienin. Wczesne wykrycie choroby nowotworowej, w tym również raka nerki, może pozwolić na wyleczenie.

Panie Doktorze, Pan jest onkologiem. W którym momencie chory na raka nerki trafia do onkologa?

Pacjent z takimi objawami jak krwiomocz powinien przede wszystkim trafić do urologa. On najlepiej zdiagnozuje raka nerki. Jeśli choroba jest ograniczona do nerki, podstawowym leczeniem, najbardziej skutecznym, jest leczenie chirurgiczne, prowadzone przez chirurga urologa. Onkolog powinien zobaczyć pacjenta po urologu, jeśli takie będzie zalecenie.

Chirurgia jest również czasem podstawową metodą leczenia w przypadku zaawansowanego raka nerki, czyli z przerzutami, jednak chory musi już wówczas znajdować się również pod opieką onkologa.

Porozmawiajmy o leczeniu zaawansowanego raka nerki. Jedną z grup leków, która zrewolucjonizowała onkologię, jest immunoterapia. Czy immunoterapia sprawdza się w leczeniu zaawansowanego raka nerki?

Już prawie 20 lat widzimy gwałtowny postęp leczenia systemowego raka nerkowokomórkowego. Początkiem tego postępu były leki antyangiogenne. Ten nowotwór jest związany z intensywną angiogenezą, czyli rozwojem naczyń krwionośnych wokół guza. Leki antyangiogenne mogły hamować proces patologiczny i niewątpliwie przyczyniły się do pierwszego znaczącego postępu w leczeniu: była to pierwsza dekada XXI wieku.

Drugą grupą leków w leczeniu raka nerkowokomórkowego, które okazały się dużym postępem, była immunoterapia. Okazało się bowiem, że rak nerkowokomórkowy jest nowotworem immunozależnym. Już wcześniej obserwowano, że w przypadku raka nerki zdarzają się sytuacje samowyleczenia, a stany zapalne mogą wpływać na regresję tego nowotworu. Te dużo wcześniejsze metody leczenia były związane ze stosowaniem niespecyficznej, ale jednak immunoterapii. Dziś leki immunokompetentne, inhibitory punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej, są standardem leczenia tego nowotworu. Mogą być stosowane jako „czysta” immunoterapia, czyli na przykład immunoterapia dwulekowa – i to stosujemy na pierwszym etapie, w pierwszej fazie leczenia u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Możemy też stosować immunoterapię w monoterapii, monolekową: to jest możliwe na drugim, trzecim etapie leczenia u chorych, którzy mieli niepowodzenie po wcześniejszym leczeniu i nie dostawali wcześniej immunoterapii. Bardzo obiecującą i skuteczną nowością jest też połączenie tych dwóch mechanizmów oddziaływania na komórki raki nerki, czyli stosowanie tak zwanych terapii łączonych (immunoterapia plus lek antyangiogenny).

Immunoterapia jest skuteczna w tym nowotworze. Tak zwana „podwójna” immunoterapia czyli stosowanie ipilimumabu z niwolumabem w pierwszej linii jest jednym ze standardów leczenia.

Dziś mamy szeroki wybór. Jeszcze nie tak dawno lekarz zastanawiał się, co podać pacjentowi; dzisiaj ma problem, które terapie wybrać z dostępnych w ramach programu lekowego B10 (leczenie raka nerkowokomórkowego). Wybór może być różny, w zależności od profilu pacjenta, typu choroby, jej cech molekularnych, stopnia zróżnicowania. Wybór jest w tej chwili dosyć szeroki. Również w dalszych etapach leczenia możemy posługiwać się różnymi schematami. Musimy jednak pamiętać, że istnieje pewna sekwencja: zaczynając leczenie według jednego schematu, kierujemy pacjenta na określony, zdefiniowany szlak. To nie jest tak, że na każdym etapie można podejmować zupełnie niezależne decyzje. Leczenie, które otrzymał chory wcześniej, w pewnym stopniu ogranicza wybór kolejnego leku.

Wspomniał Pan o podwójnej immunoterapii. We wcześniejszych rozmowach z onkologami rozmawialiśmy o zastosowaniu podwójnej immunoterapii m.in. w leczeniu czerniaka i raka płuca, gdzie mówiliśmy o długoletnich doświadczeniach. W raku nerki mamy już ośmioletnie doniesienia z badań klinicznych z zastosowania podwójnej immunoterapii. Dla jakich pacjentów przede wszystkim podwójna immunoterapia jest najbardziej wskazana? Czy dla części pacjentów jest ona takim złotym standardem leczenia?

Na pewno immunoterapia jest jednym z dwóch standardów w leczeniu tego nowotworu. W raku nerkowokomórkowym, w zależności od pewnych czynników rokowniczych, pacjent jest przydzielony do grupy o dobrym, pośrednim i niekorzystnym rokowaniu. Jeśli chodzi o pacjentów z dobrym rokowaniem, gdy przebieg choroby jest w miarę łagodny, stan pacjenta dobry, wyniki badań dobre, to nadal standardem są leki antyangiogenne (w monoterapii). W przypadku pacjentów z grupy o pośrednim i niekorzystnym rokowaniu, wybór najczęściej dotyczy terapii złożonych, czyli dwulekowych. Może być to albo podwójna immunoterapia, albo immunoterapia i lek antyagiogenny.

Jeśli chodzi o podwójną immunoterapię, to stosujemy ją u pacjentów z chorobą zaawansowaną, przerzutową, gdy choroba nie przebiega bardzo dynamicznie, pacjent jest w dobrej kondycji, a także gdy choroba ma różnicowanie sarkomatyczne – uważane za najbardziej złośliwą postać, jeśli chodzi o złośliwość histopatologiczną, ale także kliniczną. Obecnie mamy już obserwacje nawet dłuższe niż 8-letnie, gdyż wiosną tego roku na konferencji przedstawiono wyniki 9-letnich obserwacji.

Bardzo dobrą cechą podwójnej immunoterapii jest to, że efekt utrzymuje się w czasie. Wszyscy wiemy, że jeśli immunoterapia przyniesie efekt w postaci stabilizacji albo częściowej regresji zmian, to ten efekt utrzymuje się długo; czasem nawet jeśli immunoterapia zostanie przerwana.

Były obserwacje, że chorzy, u których trzeba było leczenie zakończyć z powodu działań ubocznych, nadal mają dobry efekt, mimo że leczenie nie jest kontynuowane.

Zaletą jest też to – choć nie jest to najważniejsza cecha, na którą zwracamy uwagę – że po zastosowaniu w pierwszej linii immunoterapii, mamy jeszcze dobre opcje późniejszego leczenia. Jeśli natomiast zdecydujemy się na łączenie leku antyangiogennego z lekiem immunologicznym, to wówczas, jeśli wystąpi progresja choroby, wybór kolejnych linii leczenia jest trochę bardziej problematyczny.

Tak więc, jak mówiłem: jeśli jest to chory w dobrej kondycji, z chorobą zaawansowaną, ale nie musimy go leczyć tak, by oczekiwać szybkiej odpowiedzi, to dobrym wyborem w pierwszej linii jest właśnie podwójna immunoterapia. Wiemy, że odpowiedź na leczenie immunologiczne przychodzi z czasem – po wielu tygodniach, a nawet miesiącach. Dlatego musimy wiedzieć, że chory ma czas, żeby lek zadziałał i nie grozi mu nagłe pogorszenie czy rozwój choroby, co może potem być trudne do opanowania.

Czy podwójna immunoterapia to „podwójne” działania niepożądane? Czy w Pana ośrodku przygotowujecie pacjentów na wypadek, gdyby takie działania niepożądane mogły wystąpić? Udaje się coś zrobić, żeby im zapobiec, zmniejszyć nasilenie, by można było kontynuować leczenie onkologiczne?

Nie ma terapii onkologicznych, które byłyby w pełni bezpieczne, natomiast w porównaniu do innych form leczenia systemowego – nie mówiąc tylko o chemioterapii, ale też o lekach celowanych – immunoterapia daje względnie dobry komfort życia u pacjentów, którzy nie mają powikłań, a same powikłania po immunoterapii występują w miarę rzadko.

Niedawno rozmawiałem z pacjentem, który rozpoczął immunoterapię. Przy drugiej kontroli zapytałem, jak się czuje; odpowiedział, że świetnie, dawno tak dobrze się nie czuł. Miałem też pacjentkę, która w trakcie immunoterapii powiedziała, że nie chce już być na rencie i wraca do pracy. Moim zdaniem to najlepszy dowód na to, jak jej dobrostan poprawił się, skoro wróciła do pracy, choć mogła pozostać na rencie.

Natomiast niewątpliwie problemem z lekami immunologicznymi jest to, że nie zawsze mamy wykrywane wczesne objawy powikłań immunologicznych. Mogą one pojawić się bardzo szybko: zdarza się, że pacjent był na wizycie, wszystko było dobrze, a po 2-3 tygodniach mogą być już duże odchylenia w badaniach laboratoryjnych. Powikłania mogą dosyć szybko się rozwijać, dlatego konieczne jest wczesne i szybkie reagowanie, ponieważ jeśli wystąpi powikłanie immunologiczne w trzecim czy wyższym stopniu, to zdarza się, że leczenie trzeba przerwać czy nawet zakończyć. Bywa też, że trzeba walczyć o powrót pacjenta do zdrowia.

W przypadku powikłań po lekach antyangiogennych często wystarczało odstawienie leku, a potem na pewien czas zredukowanie dawki. W przypadku leków immunologicznych nie zawsze tak jest, żeby proste działanie w postaci przerwy w leczeniu, było wystarczające. Bardzo ważna jest czujność, monitorowanie stanu zdrowia pacjenta i szybkie reagowanie na pojawienie się powikłań, nawet o niewielkim nasileniu. Pewnym pocieszeniem może być to, że są doniesienia, że jeśli u pacjenta pojawiają się powikłania po leczeniu immunologicznym, to być może więcej on na takim leczeniu korzysta. Jednak oczywiście nie po to leczymy, by były powikłania, tylko żeby efekt był lepszy.

Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej przygotowało specjalną aplikację wspierającą lekarzy różnych specjalizacji w zarządzaniu działaniami niepożądanymi. Z ramienia Polskiej Grupy Raka Nerki przygotowywał Pan (wraz z prof. Cybulską-Stopą) specjalny algorytm postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Na SOR-ach mają pojawić się specjalne plakaty na ten temat…

Jest wielu pacjentów, którzy otrzymują jakąś formę immunoterapii; właściwie nie ma chyba już choroby nowotworowej, w której immunoterapia nie byłaby stosowana w ramach leczenia systemowego. Dlatego wielu pacjentów może mieć różnego typu powikłania. Ośrodki onkologiczne nie są w stanie zabezpieczyć i prowadzić wszystkich takich pacjentów, ponieważ po pewnym czasie zajmowalibyśmy się tylko leczeniem chorych z powikłaniami, a nie tych, którzy wymagają podstawowego leczenia onkologicznego. Pacjenci z powikłaniami leczenia często trafiają na oddziały ratunkowe szpitali albo na oddziały internistyczne. Dlatego pojawiła się koncepcja przygotowania krótkiego schematu postępowania z pacjentem, który przyjmuje leki z zakresu immunoterapii. Przygotowaliśmy plakat, który znajduje się już chyba na wszystkich oddziałach ratunkowych szpitali.

Najważniejsze jest to, żeby takie powikłanie wykryć, a pacjent – żeby szybko otrzymał właściwe leczenie. Sposób leczenia nie jest bardzo skomplikowany; zwykle jest związany ze stosowaniem terapii sterydowych. Bardzo ważna jest możliwość kontaktu z lekarzem prowadzącym leczenie onkologiczne i przekazania informacji, które pozwalają na stwierdzenie, czy rzeczywiście jest to powikłanie immunologiczne i w jakiej fazie. Ma to wpływ na podjęcie leczenia.

Wielu pacjentów mających powikłania może być leczonych w warunkach ambulatoryjnych, ale zdarza się, że konieczna jest hospitalizacja i bardziej intensywne leczenie mające wyhamować powikłanie immunologiczne.

Chodzi też o to, by dzięki opanowaniu powikłań móc kontynuować leczenie onkologiczne?

W wielu przypadkach jest to możliwe. Są takie powikłania, które w ogóle nie stanowią problemu, np. niedoczynność tarczycy. Zdarzają się jednak też powikłania, gdzie zasady postępowania są bardziej radykalne, jak również ciężkie powikłania, kiedy powrót do immunoterapii nie jest rekomendowany albo wręcz jest niemożliwy.

Mówiliśmy o podwójnej immunoterapii. Co to właściwie znaczy? Układ odpornościowy jest odblokowany w dwóch różnych miejscach i dlatego jest to bardziej korzystne niż immunoterapia pojedyncza?

Tak, to działanie synergistyczne, efektem jest wzmożenie aktywności układu immunologicznego do takiego poziomu, że jest w stanie aktywnie zniszczyć komórki nowotworowe. Czasem jednak dochodzi do niekontrolowanej reakcji układu odpornościowego, autoagresji i pojawienia się działań ubocznych.

Chodzi o wzmacnianie mechanizmów, które mają utrzymać komórki immunologiczne przy życiu, a hamowane są mechanizmy, które prowadzą do naturalnej apoptozy tych komórek. Układ odpornościowy podlega pewnym mechanizmom samoregulacji, które mają sprawić, że niszczy on mikroby i wszystkie inne czynniki infekcyjne, a z drugiej strony nie prowadzi to do nadmiernej odpowiedzi immunologicznej wobec zdrowych tkanek. Leczenie immunologiczne przesuwa układ immunologiczny w stronę zwiększonej aktywności, do takiego poziomu, który ma działanie przeciwnowotworowe. Wiemy, że gdyby układ odpornościowy był w pełni sprawny, to powinien zniszczyć każdą nowo powstałą komórkę nowotworową.

Są coraz skuteczniejsze metody leczenia raka nerki i coraz lepsze możliwości diagnostyki i leczenia. A co według Pana należałoby jeszcze poprawić w Polsce, żeby wykrywalność była wcześniejsza, a przeżywalność większa?

Jest wiele punktów, które warto byłoby zmienić. Bardzo obiecujące są działania urologów: coraz więcej pacjentów ma wykrywanego raka nerki na wczesnym etapie zaawansowania i zachowaną nerkę – to ogromny postęp. Pacjenci po radykalnym leczeniu, ale z grupy o podwyższonym ryzyku, mogą otrzymać leczenie uzupełniające, które zmniejsza prawdopodobieństwo nawrotu. Dotyczy to również chorych, u których pojawiły się pojedyncze, izolowane przerzuty, które były usunięte chirurgicznie albo napromienione. Pojawiła się nowa koncepcja leczenia: dwa lata temu pierwszy raz udowodniono, że immunoterapia po leczeniu radykalnym, operacyjnym przynosi poprawę wyników.

Problemem na dziś, który wydaje się bliski do rozwiązania, jest to, że zapisy programu B10 zakładają, że jeśli pacjent otrzymał jakąkolwiek immunoterapię, to nie może jej już otrzymać po raz drugi, w dalszym etapie rozwoju choroby. Dotyczy to chorych, którzy otrzymali leczenie immunologiczne po operacji. Miało ono zapobiec nawrotowi choroby, ale u niektórych taka sytuacja jednak nastąpiła, czyli doszło do przerzutu. Ci pacjenci obecnie nie mogą otrzymać ani podwójnej immunoterapii, ani terapii złożonych z elementem immunoterapii, czyli mogą otrzymać tylko monoterapię lekami antyangiogennymi, chociaż wiemy, że skuteczniejsze często są terapie złożone albo podwójna immunoterapia.

Dziś jest problem, jak tych chorych leczyć. Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej i Polska Grupa Raka Nerki wydały rekomendacje i starają się o zmianę tych zapisów, tak by pozwalały na stosowanie immunoterapii u pacjentów, którzy wcześniej mieli immunoterapię, ale w innym wskazaniu.

Wiemy, że jest możliwa tzw. terapia sekwencyjna: mówimy o niej wtedy, gdy stosujemy leki o podobnych mechanizmach działania jeden po drugim, zakładając, że co prawda działają podobnie i mają podobny profil skuteczności, ale nie są dokładnie takimi samymi lekami. Inhibitory kinaz tyrozynowych mogą być stosowane sekwencyjnie (najpierw jeden, a gdy przestaje on działać – kolejny) i wiemy, że przynosi to efekt. Założenia są takie, że również leki immunologiczne, stosowane sekwencyjnie, jeden po drugim, mogą również przynieść poprawę i być skuteczne. Na dziś jest to bardzo ważne, by poprawić leczenie pacjentów, u których rozpoznajemy przerzutowego raka nerki.

Warto oczywiście pamiętać, że dziś nie trzeba czekać, aż pacjent z przerzutami będzie miał usuniętą nerkę (tzw. nefrektomia cytoredukcyjna); został już zlikwidowany warunek, że leczenie systemowe może być stosowane tylko u chorych, którzy mają przerzuty, ale nie mają już nerki z guzem pierwotnym. Obecnie zasadniczo polski pacjent z rakiem nerki ma naprawdę dostęp do bardzo skutecznych, szerokich opcji leczenia systemowego. Przekłada się to na wyniki leczenia, bo dzisiaj pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym żyją już 3-4 lata (to tzw. mediana), a mamy też chorych, którzy kontynuują leczenie dziesiąty rok i dłużej. Cały czas są w dobrej kondycji, dobrej sprawności i dobrze tolerują terapie. Pokazuje to postęp w leczeniu. On jest wieloczynnikowy, ponieważ widzimy poprawę leczenia chirurgicznego, powrót do radioterapii (kiedyś uważano raka nerki za chorobę promieniooporną, a dziś radioterapia – inaczej dawkowana – okazuje się bardzo skuteczna, czasem wręcz ma porównywalną skuteczność do leczenia operacyjnego). Jednak wydaje się, że największy postęp nastąpił w leczeniu systemowym.

Oczywiście, najlepiej nie mieć nowotworu, wykryć chorobę na takim etapie, kiedy jest możliwe usunięcie zmian nowotworowych jednym zabiegiem chirurgicznym. Warunkiem, żeby tak się stało, jest wczesne wykrycie raka nerki. Czyli: badajmy się!

Czyli: raz w roku idźmy na USG jamy brzusznej. Od którego roku życia zachęcałby Pan do takich badań?

Kiedyś powiedziałbym: od 40. roku życia, dzisiaj myślę, że nawet wcześniej, bo wtedy wyrabiamy w sobie pewien nawyk wykonywania badań. Z drugiej strony, jeśli ktoś ma obawy, to w wieku 30 lat jest prawie stuprocentowa pewność, że nic nie zostanie wykryte, dlatego można oswoić się z samym badaniem i traktować je jako swój standard postępowania.

Raz w roku zróbmy badanie profilaktyczne USG jamy brzusznej. Bardzo dziękuję za te optymistyczne słowa: cieszymy się, że polscy lekarze maja szansę leczyć pacjentów na bardzo dobrym poziomie. Oczywiście, apelujemy do Ministerstwa Zdrowia o zmiany w programie lekowym i dopuszczenie możliwości stosowania immunoterapii także u pacjentów, którzy otrzymywali ją już wcześniej, na innym etapie choroby. Cieszymy się, że wyniki leczenia w Polsce poprawiają się, a dostęp do nowych opcji leczenia jest coraz lepszy. Mamy nadzieję, że wyniki leczenia będą coraz lepsze, a nowych opcji leczenia będzie pojawiać się coraz więcej. Dziękuję za rozmowę.

Dr n. med. Piotr Tomczak, specjalista radioterapii onkologicznej i onkologii klinicznej, Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.