Rak prostaty. Co mogą sprytne inhibitory PARP w parze z nowoczesną terapią androgenową

Beata Igielska, NewsMed: Rak prostaty w ostatnich latach jest dużym wyzwaniem, stanowi 21 proc. wszystkich raków, 18 tys. Polaków zachoruje na niego. Co się dzieje? A może po prostu jest lepsza diagnostyka?

Dr Paweł Potocki, Katedra i Klinika Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum: Po pierwsze, raka prostaty zawsze było dużo. Jest go coraz więcej, ponieważ narasta ekspozycja mężczyzn na czynniki ryzyka: otyłość, brak ruchu, zaburzenia cukrzycowe, wysoki cholesterol.

Po drugie, jest lepsza diagnostyka, rak prostaty jest coraz lepiej diagnozowany i prowadzony, bo nie zawsze wymaga leczenia.

Po trzecie, nowotwory tytoniozależne, które dominowały u mężczyzn, są szczęśliwie w odwrocie. Mamy więc mniej raka płuca.

Mamy dwa etapy raka prostaty, pierwszy bardzo spokojny, gdzie jest stosowne leczenie, drugi agresywny i tu naprawdę sporo musi się wydarzyć, żeby pacjent był odpowiednio zaopiekowany. Skupmy się na zaawansowanym etapie choroby, kiedy ona już jest przerzutowa i oporna na kastrację. Co to znaczy „oporna na kastrację”?

Prostata to drugorzędowy narząd seksualny, gruczoł, który znajduje się nad jądrami u podstawy prącia, produkuje wydzielinę, w której zawieszone jest nasienie. Wykazuje nieco podobieństw do piersi kobiecej, tylko nie jest na wierzchu. Chłopiec rodzi się z zalążkiem prostaty, podobnie jak dziewczynka z zalążkami piersi. Zaczyna funkcjonować jako męski narząd pod wpływem męskich hormonów płciowych, androgenów, z których głównym jest testosteron. Komórki nowotworowe różnią się od zdrowego stercza, ale szereg rzeczy w chemii, wyglądzie tych komórek pozostaje niezmieniona w stosunku do komórek prostaty, m.in. uzależnienie od męskich hormonów płciowych.

Rak stercza w stadium zaawansowanym, przerzutowym nie pozwala wyleczyć pacjenta, zniszczyć wszystkich ognisk nowotworowych. Takiego pacjenta możemy leczyć farmakologicznie całymi latami – pacjent z rakiem prostaty w stadium przerzutowym może spodziewać się co najmniej pięcioletniego przeżycia. Bez przerzutów rokowanie jest jeszcze lepsze.

W zaawansowanym raku stercza pierwszą interwencją jest tzw. deprywacja androgenowa, mówiło się kastracja, czyli pozbawienie mężczyzny możliwości produkcji męskich hormonów płciowych.

Ogromna część tej produkcji odbywa się w jądrach. Kiedyś pierwszą interwencją w raku prostaty była resekcja obu jąder. Dziś mamy metody farmakologiczne nie tylko skuteczniejsze, ale i mniej okaleczające mężczyzn.

Pierwsze stadium choroby zaawansowanej nazywamy stadium wrażliwości na deprywację androgenową, dlatego że choroba reaguje pięknie na odebranie jej dostępu do testosteronu: przerzuty kurczą się, rak się cofa, pacjentowi ubywa objawów, może korzystać z życia, spada mu PSA.

Niestety, z czasem niemal każdy nowotwór uodporni się na deprywację androgenową, tzn. komórki nowotworu nauczą się jak być bez testosteronu i innych androgenów. Wtedy rak wchodzi w fazę oporności na deprywację androgenową. Trzeba go leczyć w sposób bardziej skomplikowany, trzeba dokładać więcej leków, które cechują się działaniami niepożądanymi. Ta faza oporności na kastrację cieszy się złą sławą, bo jeszcze 15 lat temu kompletnie nic nie dało się z tym zrobić.

Ale obecnie mamy już terapie. Proszę opowiedzieć, co one mogą?

Niektóre terapie mają charakter hormonalny, bo okazuje się, że można inaczej prowadzić leczenie niż tylko wyłączając testosteron. Każda komórka, która jest wrażliwa na androgeny ma w sobie receptor androgenowy, który jesteśmy w stanie skutecznie blokować, zmniejszając efekt deprywacji androgenowej i przełamując oporność na proste wyłączenie produkcji testosteronu.

Pierwsza grupa leków dostępnych przy zaawansowanym raku stercza to antyandrogeny nowej generacji – mocniejsze, lepsze, molekularnie ukierunkowane hormonoterapeutycznie.

Druga grupa leków jest chemioterapią lekami z grupy taksoidów. Mamy też inhibitory PARP. To grupa leków zaprojektowana pod konkretną sygnaturę molekularną. Okazuje się bowiem, że rak stercza jest nowotworem zależnym od deficytu naprawy DNA albo deficytu rekombinacji homologicznej. Potocznie mówi się o BRCA zależnym. Ten temat spopularyzowała Angelina Jolie. Od lat wiemy, że jest rodzinna predyspozycja do zachorowania na raka piersi, jajnika i wiemy, że to jest związane z mutacjami BRCA. Od niedawna zaś wiemy, że w tych samych rodzinach wysterują nowotwory prostaty z nie mniejszą częstością niż rak piersi i jajnika. Ponadto jeszcze nowotwory trzustki.

Inhibitory PARP to cząsteczki biorące selektywnie na cel komórki z mutacją BRCA albo innymi podobnymi zaburzeniami. Są śmiertelne dla komórek z mutacją, oszczędzając komórki bez mutacji.

Bardzo to sprytnie pomyślane.

Tak, inhibitory PARP to jeden z najbardziej przełomowych pomysłów w onkologii wśród leków molekularnie ukierunkowanych.

Czy w raku prostaty stosuje się terapie skojarzone. Jeśli tak, to na czym one polegają?

Jeśli mamy ileś grup leków, które działają każdy sam w sobie, to nasuwa się pytanie, czy nie da się stworzyć schematu z kombinacji tych leków, który będzie działał synergistycznie, czyli efektywność tej terapii skojarzonej będzie większa niż sumaryczna efektywność składników leku. Dziś już wiele nowotworów leczy się prawie wyłącznie w sposób skojarzony. Leczenie raka prostaty dotychczas zdominowały schematy oparte o pojedyncze terapie, czasem dwie terapie, gdzie jedna była deprywacją androgenową.

W tej chwili w raku stercza obserwujemy renesans terapii skojarzonych – trójlekowych i więcej lekowych, ponieważ na tyle dużo wiemy o biologii tego nowotworu, by zaważyć, jaki schemat skojarzony będzie miał synergistyczne działanie. Takim schematem jest skojarzenie androgenu nowej generacji z inhibitorem PARP.

Czy często się stosuje to leczenie?

W Polsce mamy dostęp do monoterapii androgenami nowej generacji – one są refundowane. Mamy też dostęp do jednego z inhibitorów PARP – również w monoterapii. Niestety, nie mamy dostępu do terapii skojarzonej inhibitorem PARP z antyandrogenem nowej generacji. Ta terapia jest już refundowana w niektórych krajach europejskich. W Polsce wciąż trwa proces refundacyjny. Do czasu zatwierdzenia refundacji pozostaje pacjentom uczestniczenie w badaniach klinicznych. Sam pacjentów skojarzeniem inhibitora PARP i androgenowej nowej generacji leczyłem w ramach badań klinicznych. Mam bardzo dobre doświadczenia.

Spróbujmy wypunktować korzyści z terapii skojarzonej.

Pacjenci żyją dłużej, bo mają dłuższe kontrole choroby. Mają dłużej remisję, w związku z czym są dłużej na tę terapię eksponowani. Jeśli stosujemy inhibitory PARP, musimy wybrać pacjentów z mutacją BRCA- ich jest ok. 10 proc. Jeśli zastosujemy terapie skojarzone, korzyść odnoszą również pacjenci bez żadnej mutacji. To 10-krotnie większa populacja, która odniesie korzyść terapeutyczną w postaci przedłużonego czasu kontroli nad nowotworem, mimo że nie ma mutacji, która uwrażliwia ich komórki na inhibitor PARP.

10 proc. to znaczy, ilu mężczyzn ma mutację BRCA?

Polskich danych na razie nie mamy, dane ze świata mówią o 10 proc. Możemy więc oszacować, biorąc pod uwagę te 10 proc. ze świata, że ok. 1800 mężczyzn w Polsce zapada na raka prostaty z mutacją BRCA.

I to właśnie dla mężczyzn z mutacją byłaby szczególnie pożądana terapia skojarzona, o której mówimy?

Ci mężczyźni skorzystają najbardziej. W różnym stopniu skorzystają również mężczyźni bez mutacji BRCA, w największym stopniu – mężczyźni z mutacją podobną do BRCA – takich jest między dwa a trzy razy więcej. Również pacjenci bez żadnej wykrywalnej mutacji mogą skorzystać z terapii skojarzonej, choć tu skala korzyści jest mniejsza.

A co z pacjentami, którzy mają nieoznaczony status molekularny, materiał do badania jest niediagnostyczny i na wcześniejszym etapie choroby nie byli leczeni NHA? Czy ta grupa ma zapewnione leczenie?

Takich pacjentów trzeba jak najszybciej zdiagnozować. By dobrać skutecznie nowoczesną terapię, trzeba używać nowoczesnej diagnostyki molekularnej, a tym w Polsce mamy kłopot.

Dziś jestem w stanie posłać tkankę pacjenta w kierunku badania mutacji BRCA1 i BRCA2. Mogę też pokierować pacjenta do poradnictwa genetycznego, gdzie zostanie zdiagnozowany, czy sam nosi te mutacje – nie tylko jego guz, ale cały jego organizm. Niestety, czas oczekiwania na poradnictwo genetyczne jest długi, bo jest za mało genetyków klinicznych.

Jedna z firm farmaceutycznych sponsoruje pacjentom badania krążącego bezkomórkowego DNA bez potrzeby badania tkanki guza. Niektórym pacjentom nie dało się zbadać tkanki guza i tylko to badanie pozwoliło dobrać im leczenie. Trwają prace, żeby takie badanie było w Polsce refundowane.

Postawmy kropkę nad i. Co dałaby mężczyznom terapia skojarzona?

Dałaby dłuższe życie mężczyznom chorym na raka prostaty, kiedy choroba jest już przerzutowa i oporna na kastrację. Będą mieli dłużej remisję choroby.

Bardziej opóźnimy moment objawowego postępu nowotworu, kiedy chorzy zaczynają być leczeni terapiami o większym nasileniu działań niepożądanych i np. częściej podawanymi, więcej wymagającymi od chorych w kwestii logistycznej. Dostępność do terapii skojarzonej oznacza więc więcej mężczyzn cieszących się dłużej życiem, w dobrej jakości.