Krok do przełomu w leczeniu glejaków u dzieci? Badanie polskich naukowców ze wsparciem ABM

Beata Igielska NewsMed, Wprost: Jak często występują glejaki u dzieci?

Prof. dr hab. Bożenna Dembowska-Bagińska, kierownik Kliniki Onkologii w ICZD*: Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowią drugą co do częstości występowania grupę nowotworów wieku dziecięcego i są najczęstszą przyczyną zgonów w onkologii dziecięcej.

Jest to zróżnicowana grupa chorób o różnym przebiegu klinicznym, budowie patomorfologicznej i profilu molekularnym. W Polsce rocznie rejestruje się u dzieci ok. 240-300 nowych zachorowań. Ponad połowa to nowotwory łagodne, a większość z nich to glejaki o tzw. niższym stopniu złośliwości, które w języku angielskim określamy mianem low grade glioma (LGG). Większość z nich ma pomyślne rokowanie. Pozostałe to nowotwory złośliwe, w tym glejaki o wysokim stopniu złośliwości, które stanowią ok. 10 proc. wszystkich nowotworów złośliwych ośrodkowego układu nerwowego.

W przypadku glejaków złośliwych, mimo postępu, jaki dokonał się w onkologii dziecięcej, rokowanie jest złe, a długoletnie przeżycia sięgają zaledwie 20-25 proc. Do najgorzej rokujących nowotworów OUN należy rozlany naciekający glejak mostu (DIPG).

Jak dużo dzieci choruje na naciekające glejaki mostu?

Szacuje się, że w Polsce DIPG rozpoznawany jest u ok. 20 – 25 dzieci do 18. roku życia rocznie.

Kiedy jest niezbędna terapia spersonalizowana? Na czym ona polega?

Prowadzone w ostatnich latach intensywne badania dotyczące biologii nowotworów, w tym ich profilu molekularnego wpłynęły na dotychczasowy sposób diagnostyki i terapii chorób nowotworowych oraz rozwoju tzw. medycyny personalizowanej.

Występowanie określonych markerów np.: zmian genetycznych, białek może determinować skuteczność prowadzonych terapii. Rozwój medycyny personalizowanej jest możliwy dzięki pojawieniu się w ostatnim dziesięcioleciu nowej grupy leków, tzw. leków celowanych.

Zastosowanie leku celowanego molekularnie wymaga określenia, czy u danego pacjenta, w diagnozowanym nowotworze występuje biomarker, na który działa ten lek (tzw. cel molekularny). Dlatego tak istotne jest poznanie profilu molekularnego, czyli niejako „portretu” danego nowotworu u danego pacjenta. Znając go, możemy uderzyć w słaby punkt tego nowotworu, zwiększając szansę na powodzenie zastosowanej terapii.

Istotny jest również stan kliniczny pacjenta, nie zawsze, mimo że został wykryty cel i jest dostępna ukierunkowana na ten cel terapia, możliwe jest zastosowanie leczenia personalizowanego. U dzieci z chorobą nowotworową jest kilka tego typu leków zarejestrowanych w Europie, w tym 3 ze wskazaniem dla glejaków.

Czym charakteryzuje się glejak mostu i naciekający glejak mostu?

Rozlane, naciekające glejaki mostu należą do chorób rzadkich, stanowią ok. 8-10 proc. wszystkich nowotworów ośrodkowego układu nerwowego u dzieci. Najczęściej występują w wieku 8-9 lat, ale mogą wystąpić w każdej grupie wiekowej.

U ponad 80 proc. pacjentów z DIPG rozpoznaje się glejaki o wyższym stopniu złośliwości, charakteryzujące się obecnością mutacji p.K28M w genach H3-3A, HIST1H3B, HIST1H3BC.

Wśród wszystkich chorób nowotworowych wieku dziecięcego, DIPG jest jednym z najgorzej rokujących guzów, na które na razie nie ma skutecznego leczenia.

Jak się je leczy?

Dotychczas stosowane leczenie w postaci radioterapii jest niesatysfakcjonujące, po krótkim okresie poprawy obserwowana jest progresja guza. Dzieci z rozpoznaną chorobą żyją średnio ok. 9-12 miesięcy, a 5-letnie przeżycia wynoszą poniżej 1 proc. Z tego powodu na całym świecie poszukuje się nowych terapii. Do dziś nie dokonał się żaden przełom w leczeniu tej choroby.

Czy są podejmowane jakieś próby w kierunku skutecznego leczenia tej grupy chorych dzieci?

Tak, takie próby są podejmowane.

W Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie oraz w Górnośląskim Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach podjęliśmy się przeprowadzenia badania klinicznego w tej grupie chorych. W styczniu 2021 roku badanie uzyskało finansowanie Agencji Badań Medycznych (ABM).

U dzieci w wieku 3-18 lat, u których w badaniu obrazowym rozpoznano DIPG, przeprowadza się biopsję neurochirurgiczną guza, a materiał oceniany jest histopatologicznie i poddany profilowaniu molekularnemu. Następnie pacjenci zgodnie ze standardowym postępowaniem terapeutycznym są poddani radioterapii, w trakcie której otrzymują doustnie syrolimus. W oparciu o wyniki badań przedklinicznych i obiecujących wczesnych badań klinicznych u ludzi wykazano, że syrolimus jest lekiem hamującym proliferację komórek wielu rodzajów ludzkich nowotworów, w tym glejaków. Ponadto istnieją doniesienia, że wzmaga działanie radioterapii, dlatego jego zastosowanie w trakcie napromieniania.

Rodzaj leczenia uzupełniającego po zakończonej radioterapii jest uzależniony od wyników badań molekularnych. Pacjenci ze stwierdzoną obecnością patogennych zmian molekularnych w genach szlaku MAPK/ERK dodatkowo otrzymują trametynib, który wykazuje aktywność w glejakach z aktywowanym szlakiem MAPK/ERK, co zostało wykazane w badaniach klinicznych. Mechanizm działania polega na bezpośrednim blokowaniu białka MEK oraz braku aktywacji szlaku przez białko BRAF. Aktywacja szlaku MAPK/ERK jest podobnie jak w przypadku mTOR uważana za istotny element inicjujący proces nowotworzenia. Lek jest zarejestrowany u dzieci z glejakiem o niższym stopniu złośliwości z patogennymi wariantami genu BRAF.

Kiedy rozpoczęliście rekrutację do badania?

We wrześniu 2021. Pierwszy pacjent rozpoczął leczenie w grudniu 2021. Obecnie do badania włączyliśmy 29 pacjentów.

A może już macie jakieś obserwacje? Jak czują się dzieci po terapii?

Z naszych obserwacji wynika, że włączenie syrolimusu nie zwiększyło toksyczności leczenia. Było dobrze tolerowane z zachowaną dobrą jakością życia. Zbyt mała liczba pacjentów i krótki czas obserwacji nie pozwala na rzetelną ocenę przeżyć u naszych pacjentów w odniesieniu do grupy historycznej, które wydają się być nieznamiennie różne.

Jakie jeszcze działania obejmuje projekt?

Bardzo istotną częścią projektu są przeprowadzane u pacjentów kompleksowe badania genetyczne. Obejmują one sekwencjonowanie w skali całego eksomu (WES) tkanki nowotworowej, identyfikację wyselekcjonowanych biomarkerów w postaci fuzji genowych oraz ocenę nosicielstwa germinalnych, patogennych wariantów molekularnych.

Jaki jest cel takich zaawansowanych technologicznie badań ?

Celem zaplanowanych badań jest pełne poznanie profilu molekularnego nowotworu DIPG, co może przyczynić się do opracowania optymalnego, bardziej skutecznego leczenia poprzez identyfikację istotnych dla terapii markerów molekularnych i ukierunkowanych na nich leków.

Kluczowym w identyfikacji tych nowych celów terapeutycznych jest zastosowanie utworzonego w wyniku realizacji tego projektu narzędzia wykorzystującego rozwiązania z zastosowaniem sztucznej inteligencji, w tym uczenia maszynowego. Przy tej ogromnej ilości informacji dotyczących pełnego profilu molekularnego danego pacjenta i jego nowotworu oraz danych klinicznych pacjenta narzędzie to jest niezbędne, aby móc zidentyfikować wielopłaszczyznowe zależności, które mogą okazać się kluczowe dla skutecznych terapii dla tej grupy pacjentów.

Czyli dzięki realizacji tego projektu powstanie baza danych molekularnych?

Tak, unikatowa na skalę światową, a na pewno krajową, baza danych molekularnych i klinicznych pacjentów z DIPG będzie podstawą do opracowania algorytmów diagnostyczno-terapeutycznych dla dzieci z tym typem nowotworu.

Zastosowanie innowacyjnych rozwiązań technologicznych w połączeniu z wynikami zaawansowanych i kompleksowych badań molekularnych daje spore nadzieje na poprawę diagnostyki i w konsekwencji wyników leczenia dla tej grupy źle rokujących pacjentów.

*Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.