Dziecko leżało, nie mówiło. Prof. Latos-Bieleńska: Badanie genetyczne zmieniło jego życie. Po pół roku poszło do przedszkola

Katarzyna Pinkosz, NewsMed: Badania genetyczne to dziś podstawa diagnostyki w chorobach rzadkich. Możemy je dziś w Polsce stosować?

Prof. Anna Latos-Bieleńska, krajowy konsultant w dziedzinie genetyki klinicznej: Bardzo czekamy na wprowadzenia na listę świadczeń refundowanych trzech rodzajów badań genetycznych.

Pierwsze to badanie metodą porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH).

Już w 2010 roku zostało ono uznane za złoty standard diagnostyki genetycznej w tych sytuacjach klinicznych, w których do tej pory stosowano badanie kariotypu.

Jest to badanie znacznie dokładniejsze od badania kariotypu metodami cytogenetyki klasycznej; pokazuje wielokrotnie więcej zmian, których klasyczne badanie kariotypu by nie wykryło, bo są one za małe. Mają jednak znaczenie, powodują chorobę, molekularnie są zmianami dużymi. To badanie powinno być wykonane zwłaszcza u dzieci z niepełnosprawnością intelektualną, z wadami rozwojowymi izolowanymi i zespołami wad, jest też podstawowym badaniem genetycznym stosowanym w diagnostyce prenatalnej. Jest to obecnie jedno z podstawowych badań w diagnostyce genetycznej, często jest pierwszym badaniem genetycznym. Badanie aCGH także często poprzedza sekwencjonowanie eksomu (WES). Najpierw wykonuje się badanie metodą mikromacierzy; a jeśli wynik jest prawidłowy, to wykonujemy sekwencjonowanie eksomu (WES).

Drugie badanie, które jak najszybciej powinno znaleźć się w koszyku, gdyż jest to badanie powszechnie stosowane w chorobach rzadkich, ale też w onkologii – to panele celowane NGS, czyli badanie określonych grup genów metodą sekwencjonowania następnej generacji.

Sekwencjonowanie nowej generacji jest już wykonywane w onkologii?

Onkologia jest tu mocno „do przodu” w stosunku do chorób rzadkich, gdyż w dużej mierze takie panele są od kilku lat refundowane. Ale postęp w diagnostyce genetycznej w onkologii jest szczególnie szybki i obecnie czekamy na tzw. czwarty koszyk: kompleksowe profilowanie genomowe, niezbędne do wskazania terapii celowanej w przypadku wybranych nowotworów, w których bez informacji wynikających z tego badania, terapia celowana nie jest możliwa.

W chorobach rzadkich nie ma do tej pory refundacji paneli celowanych NGS, a jest to złoty standard w diagnostyce wielu zdefiniowanych chorób jednogenowych. Każda specjalność (np. neurologia, kardiologia, okulistyka, immunologia) ma „swoje” panele celowane NGS, dobrane dla określonych grup pacjentów.

Trzecie badanie to WES – sekwencjonowanie całego eksomu metodą NGS.

Kto powinien mieć wykonane sekwencjonowanie całego eksomu, w przypadku chorób rzadkich?

Nie zawsze możliwe jest dobranie panelu celowanego NGS, bo pacjent ma chorobę dotykającą wielu układów, wtedy badania genetyczne trzeba robić szeroko, dla takich sytuacji jest właśnie WES. Zdarza się, że dobrze dobrany panel NGS wykryje mutację, a WES – nie, a innym razem jest odwrotnie: panel celowany NGS nie wykrywa się zmian, a wykrywa je dopiero badanie WES, gdyż jest nowy gen, którego mutacje są związane z tą chorobą, ale ten gen nie został jeszcze włączony do badań panelowych. WES jest bardzo skutecznym badaniem, ale wynik jest trudniejszy do interpretacji, ponieważ WES ujawnia wiele zmian genetycznych w różnych genach – związanych z chorobą i nie, wśród których ukryta jest zmiana patogenna i jej wskazanie może nie być proste, wymaga m.in. badań rodzinnych.

Te trzy rodzaje świadczeń są po wszelkich pozytywnych ocenach i nie widzę przeszkód, żeby je jak najszybciej wprowadzić. Zaznaczam, że w Planie dla Chorób Rzadkich przewidziano monitorowanie efektywności diagnostyki genetycznej, więc będziemy mogli dostarczyć dowodów na skuteczność badań genetycznych.

Wiedza na ten temat wciąż się zmienia?

Tak; to nie jest badanie diagnostyczne, które ustali się raz na dłuższy czas. Dlatego bardzo ważne jest, by w diagnostyce genetycznej wykorzystać wiedzę środowiska genetyków, które jest skupione w Polskim Towarzystwie Genetyki Człowieka i od podstaw tworzyło dziedzinę genetyki klinicznej i genetyki laboratoryjnej. W genetyce nauka i diagnostyka mocno się przenikają: jeśli czytamy, że jest odkryto nowy gen dla danej choroby, to natychmiast jest przygotowywany test genetyczny i bardzo szybko laboratoria są gotowe do diagnostyki. Równie szybko dostosowujemy się do osiągnięć genetyki w poradnictwie genetycznym. W genetyce tak właśnie pracujemy.

Nie ma jeszcze w Polsce tych badań w „koszyku” – to ogromna strata dla pacjentów, ale też oznacza koszty niepotrzebnej innej diagnostyki? Złe diagnozowanie to ogromne koszty?

Już kilka lat temu, działając w porozumieniu z prof. Olgą Haus – Przewodniczącą Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka, zwróciłam się do wszystkich ośrodków genetycznych z prośbą, by przysyłały opisy przypadków do naszej „białej księgi”, które pokażą, jak ważna dla pacjenta i korzystna dla budżetu jest diagnostyka genetyczna.

To była także „księga skutków braku badania mikromacierzy i NGS w koszyku świadczeń gwarantowanych”. Dostałam wiele opisów, 41 z nich wybrałam, zostały one szczegółowo przedstawione.

To były dramatyczne przypadki?

Jeden z nich dotyczył dziecka, które leżało, nie mówiło, miało rozpoznanie źle rokującej choroby genetycznej bez szansy na wyleczenie. Po wykonaniu badania genetycznego metodą WES okazało się, że dziecko cierpi na niedobór enzymu biotynidazy – zupełnie inną chorobę genetyczną, którą można skutecznie leczyć podając biotynę, dostępny i niedrogi lek. Po wprowadzeniu leczenia, w krótkim czasie nastąpiła poprawa, dziecko zupełnie się zmieniło i po pół roku poszło do normalnego przedszkola.

To spektakularny przykład, nie zawsze badanie genetyczne uratuje życie pacjenta z chorobą rzadką, ale samo ustalenie rozpoznania jest wielką ulgą dla pacjenta i rodziny, zakończeniem odysei diagnostycznej, wyniszczającej niepewności, podstawą właściwej opieki medycznej i poradnictwa genetycznego. Po ustaleniu rozpoznania rodzice ośmiokrotnie częściej decydują się na realizację planów prokreacyjnych.

Dostałam też m.in. opis, w którym zostały porównano dwa przypadki zespołu Dravet.

To przypadki ciężkiej padaczki?

Zespół Dravet to choroba neurologiczna, rzadka, przyjmuje formę bardzo ciężkiej padaczki, opornej na leczenie; dochodzi do opóźnienia ruchowego i intelektualnego. Podłoże molekularne jest znane – w 80 proc. przypadków jest to zmiana w określonym genie. W tej chorobie nie można leczyć padaczki wg klasycznego schematu, ponieważ leki przeciwpadaczkowe klasycznie stosowane pogarszają przebieg choroby, zwiększa się liczba i nasilenie napadów.

Dzieci były w różnym wieku – jedno przez wiele lat nie miało dostępu do nowoczesnej diagnostyki genetycznej, bo takiej diagnostyki jeszcze nie było; drugie urodziło się kilkanaście lat później, kiedy diagnostyka była dostępna. Pozwoliło to na porównanie kosztów diagnostyki w obu przypadkach.

Pierwszy opisywany przypadek dotyczył pacjenta z opóźnioną diagnozą, który przez wiele lat był leczony według standardowego modelu leczenia padaczki. To dziecko miało pierwsze objawy padaczki w wieku 8 miesięcy, a rozpoznanie ustalono w wieku 16 lat. Opóźnienie diagnozy wynosiło 14 lat. U drugiego opisywanego pacjenta objawy wystąpiły w 3. miesiącu życia, a w 14 miesiącu został skierowany do ośrodka, który mógł ustalić rozpoznanie. Udało się to w wieku 20 miesięcy. Dzisiaj byłoby to znacznie szybciej, ale kilka lat temu czas oczekiwania na wynik był dłuższy. Koszt samych hospitalizacji i diagnostyki pierwszego pacjenta to łącznie 262 tys. zł. A koszt hospitalizacji i diagnostyki u tego drugiego pacjenta – 21 tys. zł.

Diametralnie inne są też efekty leczenia tych dwóch osób z tym samym rozpoznaniem?

Przede wszystkim to drugie dziecko rozwijało się normalnie, bez opóźnień.

„Białą księgę” opracowaliśmy w listopadzie 2021 r., wysłaliśmy ją do Ministerstwa Zdrowia i do NFZ. To była pierwsza rzecz, która zrobiła wrażenie. Przedtem słyszeliśmy: „Proszę diagnozować tylko te choroby, dla których jest skuteczne leczenie, diagnostyka pozostałych nie ma uzasadnienia”. „Biała księga” przekonała, że nowoczesna diagnostyka genetyczna jest ważna, potrzebna i bardzo efektywna ekonomicznie. W Planie dla Chorób Rzadkich jednym z najważniejszych obszarów jest właśnie poprawa diagnostyki genetycznej z zastosowaniem wysokoprzepustowych badań genomowych.

Co należy zrobić, żeby poprawić dostęp do diagnostyki genetycznej?

Jest kilka warunków, które są niezbędne. Są one ze sobą ściśle powiązane – brak któregokolwiek z elementów spowoduje, że całość się nie uda.

Przede wszystkim trzeba wreszcie poważnie przyjąć fakt, że badania genetyczne nie są dodatkiem do diagnostyki innymi metodami, ale często są prowadzone ZAMIAST nich i prowadzą szybko do diagnozy. Nie podnoszą zatem kosztów diagnostyki, a wręcz przeciwnie – stanowią znaczną oszczędność dla budżetu państwa. Trzeba jak najszybciej uzupełnić koszyk świadczeń gwarantowanych o badania, o których wcześniej mówiłam.

Badania genetyczne powinny być robione w certyfikowanych laboratoriach, zapewniających najwyższą jakość świadczenia. Potrzebne są przygotowane kadry – specjaliści laboratoryjnej genetyki medycznej, a do nowoczesnej diagnostyki genetycznej także specjaliści medycznej genetyki molekularnej. W przypadku wysokoprzepustowych badań genomowych niezbędni są bioinformatycy. Rozwój kadr do diagnostyki genetycznej jest teraz na dobrej drodze i w ciągu kilku lat nastąpi znaczna poprawa.

Często podkreśla Pani, że problemem są też kadry. W Polsce brakuje genetyków?

Jest znaczny niedobór lekarzy specjalistów genetyki klinicznej. Specjaliści ci są obecnie bardzo potrzebni, bo z rozwojem diagnostyki genetycznej, rośnie też zapotrzebowanie na konsultacje genetyczne i porady genetyczne. O znaczeniu konsultacji genetycznej przed badaniem genetycznym mówiłam wcześniej. Wynik badania genetycznego jest zawsze interpretowany w kontekście danych rodowodowo-klinicznych, „goły” wynik badania genetycznego zwłaszcza badania z zastosowaniem wysokoprzepustowych badań genomowych, niewiele mówi. Po rozpoznaniu choroby genetycznej pacjenta i rodzinę należy objąć poradnictwem genetycznym. Genetyka kliniczna jest specjalnością rzadko wybieraną, na szczęście zawsze tak było i jest nadal, że przyciąga bardzo dobrych a nawet wybitnych absolwentów, pasjonatów z dużym zacięciem naukowym. Wielu potencjalnych kandydatów zniechęca jednak brak refundacji nowoczesnej diagnostyki genetycznej, zatem podstawowego świadczenia w genetyce klinicznej. Lekarz genetyk wie dobrze, jak powinien diagnozować pacjenta, ale w wielu przypadkach może zaproponować tylko badania odpłatne. Po wprowadzeniu nowych świadczeń genetycznych genetyka kliniczna znacznie zyska na atrakcyjności.

Genetyków klinicznych wszędzie na świecie jest za mało, dlatego trzeba szukać także innych rozwiązań, znanych już w wielu krajach. Potrzebne są pielęgniarki genetyczne oraz doradcy genetyczni w onkologii, z nowymi rodzajami refundowanych świadczeń – wizyta u pielęgniarki genetycznej oraz wizyta u doradcy genetycznego. Przejęliby oni część kompetencji specjalisty genetyki klinicznej i tworzyliby z nim zespół, który miałby bardzo dużą efektywność. Identyfikacja osób wymagających konsultacji i diagnostyki genetycznej, dobór właściwego badania genetycznego, interpretacja wyniku badania w kontekście danych rodowodowo-klinicznych, wydanie zaleceń dotyczących opieki medycznej, udzielenie porady genetycznej pacjentowi i członkom rodziny – to wszystko byłoby w ten sposób zabezpieczone, z dużą satysfakcją pacjenta i wielką oszczędnością środków.

Wreszcie bardzo czekamy na Ustawę o Genetyce Medycznej.

Dlaczego ustawa o genetyce medycznej jest tak potrzebna?

Ureguluje ona całość spraw związanych z genetyką medyczną, umożliwi akredytację laboratoriów genetycznych, badania genetyczne u osób zmarłych z podejrzeniem choroby genetycznej, zabezpieczy prawa pacjenta związane z badaniami genetycznymi.

To jest czas genetyki, medycyna genomowa jest faktem, a jej katalizatorem są dwa wielkie programy: Narodowa Strategia Onkologiczna oraz Plan dla Chorób Rzadkich. Najwyższy czas w większym niż dotychczas stopniu korzystać z jej możliwości – z korzyścią dla pacjentów i oszczędnością środków budżetowych.