Katarzyna Pinkosz: Przewlekła białaczka limfocytowa to najczęściej występujący nowotwór hematologiczny u dorosłych. Jak ocenia Pan obecne możliwości leczenia, czy pojawiły się ostatnio nowe opcje?
Prof. Krzysztof Giannopoulos, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologicznego i Transfuzjologicznego: Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej znacznie się w ostatnich latach zmieniło – odeszliśmy od immunochemio terapii, jest ona wykorzystywana już tylko w wyjątkowych sytuacjach. Dostępność do nowoczesnego leczenia zapewnia program lekowy, który bardzo się zmieniał w ostatnim czasie. Zapewnia on dziś bardzo dobry dostęp do terapii, odpowiadający między narodowym standardom.
Podawanie optymalnych terapii już na początku leczenia powoduje większą skuteczność, jednak u niektórych pacjentów choroba wraca i w takim przypadku pojawia ją się większe wyzwania pod kątem optymalizacji terapii.
Mamy wyniki nowych badań klinicznych, pojawiają się nowe rejestracje leków, dlatego są terapie jeszcze w Polsce nierefundowane. Myślę tu przede wszystkim o pierwszym niekowalencyjnym inhibitorze BTK, czyli pirtobrutynibie, który jest zarejestrowany po pierwszej linii leczenia u pacjentów otrzymujących kowalencyjne inhibitory BTK, czyli mówiąc prościej: te, które są w Polsce dostępne – pierwszej generacji, jak ibrutynib, oraz drugiej generacji, jak akalabrutynib lub zanubrutynib.
U jakich pacjentów warto podać inhibitor BTK trzeciej generacji?
Na pewno będą to pacjenci, którzy otrzymywali leczenie ciągłe, ze względu na konieczność kontroli bardziej agresywnych klonów białaczki. Pacjenci kwalifikowani do terapii ciągłej w pierwszej linii to pacjenci z cechami negatywnego rokowania. Jeśli na początku była zastosowana terapia ciągła i doszło do oporności na leczenie, to w drugiej linii możemy podać terapię ograniczoną w czasie. Jeśli jednak nie została ona zastosowana w pierwszej linii, to prawdopodobnie w drugiej linii też nie będzie optymalnym wyborem. Dlatego musimy poszukać innych terapii.
W Polsce na razie te „inne” terapie nie są dostępne.
Taką terapią może być pirtobrutynib, zwłaszcza że jest on skuteczny u pacjentów z jedną z mutacji w kinazie Brutona, która powoduje nieskuteczność terapii kowalencyjnymi inhibitorami BTK. Pirtobrutynib byłby też dobrą opcją u pacjentów, którzy mają szybki nawrót choroby po terapii ograniczonej w czasie zawierającej wenetoklaks i ibrutynib. To pacjenci, którzy są grupie genetycznie lepiej rokującej, ale ze względu na szybki nawrót choroby klinicznie źle rokują. Po zastosowaniu terapii ograniczonej w czasie w przypadkach szybkich nawrotów nie możemy rozważać drugiej terapii ograniczonej w czasie, szukamy terapii ciągłych. Skuteczna i dobrze tolerowana jest terapia pirtobrutynibem. Te dwie grupy pacjentów bardzo zyskały by z możliwości dostępu do pirtobrutynibu od pierwszego nawrotu choroby.
W kolejnych nawrotach pirtobrutynib będzie stanowił nową opcję terapeutyczną, w szczególności pożądaną u chorych po terapiach zawierających wenetoklaks i inhbitory BTK, dla których nowe opcje terapeutyczne są już wykorzystane.
Co to oznacza inhibitor „kowalencyjny” i „niekowalencyjny”, czyli: czym pirtobrutynib różni się od wcześniej szych generacji inhibitorów BTK?
Chodzi o sposób wiązania z aktywną formą kinazy Brutona. Inhibitory to le ki hamujące aktywność kinazy Brutona. Sposób niekowalencyjny wiązania po woduje omijanie mutacji powodujących nieskuteczność i oporność na inhibitory kowalencyjne. Mimo że pirtobrutynib jest z tej samej grupy (inhibitory BTK), to nawet gdy kowalencyjne inhibitory BTK przestaną działać, on pozostanie aktywny. Ważne dla pacjenta jest to, że jest to terapia doustna, bezpieczna, nie powoduje ryzyka kardiotoksyczności. W Polsce pacjenci nie mają jeszcze do niej dostępu, ale będziemy ten proces wspierać, bo jest to bardzo potrzebna terapia.
To obecnie byłaby największa po trzeba w PBL?
Tak. Zapewne byłaby także potrzeba wprowadzenia terapii CAR-T w przypadku pacjentów podwójnie opornych i źle ro kujących, ale nie jest ona jeszcze dostępna w Europie. Czekamy też na drobne zmiany w programie lekowym PBL, jak zrówna nie dostępności zanubrutynibu do innych inhibitorów w pierwszej linii leczenia. Liczymy też na kolejną terapię ograniczoną w czasie, czyli połączenie akalabrutynibu z wenetoklaksem. Do tego schematu można też dodać przeciwciało monoklonalne (obinutuzumab), które zwiększa skuteczność u pacjentów negatywnie rokujących. Wiele się dzieje, jeśli chodzi o leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej, jednak trzeba podkreślić, że poziom terapii obecnie w Polsce jest naprawdę bardzo dobry.
Rozmawiamy o PBL, jednak są pewne podobieństwa tej choroby i jej leczenia do tego, jakie jest stosowane w chłoniaku z komórek płaszcza. Ten nowotwór występuje rzadziej niż PBL, jest jednak trudniejszy do leczenia?
To prawda, jest to choroba trudniejsza do leczenia. Jeszcze kilka miesięcy temu powiedziałbym, że w Polsce mamy dobry dostęp do nowych opcji leczenia w chłoniaku z komórek płaszcza (MCL), ponieważ jest dostęp do immunochemiotrapii, do procedur przeszczepowych; w nawrocie do inhibitora BTK, zaś w trzeciej linii leczenia – do technologii CAR-T. Obecnie jednak już nie mogę tak powiedzieć ze względu na wydane w tym roku zalecenia ESMO i EHA, które „przewróciły” myślenie o tej chorobie. Dostępność do leczenia w pierwszej linii w Polsce jest mocno nieoptymalna.
Badanie niekomercyjne TRIANGLE pokazało, że terapia ibrutynibem w połączeniu z immunochemioterapią w pierwszej linii u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia jest równie skuteczna jak stosowana dotychczas immunochemioterapia połączona z przeszczepieniem. Okazało się, że leczenie bez przeszczepienia jest bardzo skuteczne, i to jest przełom w myśleniu o tej chorobie. Z kolei w przypadku pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia do tej pory dominowała immunochemioterapia (zwykle bendamustyna i rytuksymab). Okazuje się, że ten schemat może być wzmocniony o inhibitor BTK drugiej generacji (akalabrutynib), co istotnie zwiększa skuteczność. Potrzeby w pierwszej linii będą generowały potrzeby w kolejnych liniach leczenia. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza mamy też rejestrację inhibitorów drugiej generacji w nawrocie choroby, a także rejestrację pirtobrutynibu – inhibitora BTK trzeciej generacji. Off label jest też możliwe stosowanie antagonistów BCL2, a tuż za rogiem czają się kolejne przełomy, czyli terapie ograniczone w czasie: inhibitor BTK i lek anty-BCL2, podobnie jak w przewlekłej białaczce limfocytowej, czy też terapie bez chemioterapii w pierwszej linii (zanubrutynib plus rytuksymab).
Jakie są największe wyzwania w leczeniu pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza po niepowodzeniu terapii inhibitorami BTK?
Obecnie w Polsce od trzeciej linii leczenia możemy stosować CAR-T (po terapii ibrutynibem). W tej linii leczenia moglibyśmy też stosować pirtobrutynib, bo wielu chorych w ogóle nie kwalifikuje się do CAR--T. Z kolei jeśli w pierwszej linii leczenia zacznie być stosowany ibrutynib, to pirtobrutynib będzie mógł być zastosowany już w drugiej linii leczenia.
W programie lekowym potrzebne są więc kolejne zmiany?
Tak, jednak raz jeszcze podkreślę, że te wszystkie nowe terapie znajdują się w zaleceniach od tego roku, dlatego nie można po wiedzieć, że długo na nie czekamy. Po prostu systemy refundacyjne muszą zareagować na nowe zalecenia. Mam nadzieję, że w przyszłym roku wiele z tych zmian znajdzie się w programie lekowym leczenia chłoniaka z komórek płaszcza. A jeśli chodzi o to, że często te same leki są wykorzystywane w leczeniu tych dwóch chorób, to przyczyną jest to, że – tak w uproszczeniu – chłoniak z komórek płaszcza ma dwie postacie kliniczne, którym odpowiadają odpowiednie zmiany genetyczne. Jedna postać ma przebieg indolentny, podobny do PBL – dlatego nie dziwi fakt, że te same leki są skuteczne. Pewnym zaskoczeniem jest fakt, że w drugiej postaci chłoniaka (bardziej agresywnej) również okazały się skuteczne inhibitory BTK. Terapeutycznie ta choroba zbliża się więc do przewlekłej białaczki limfocytowej.
Dzięki nowym terapiom takie choroby, jak PBL czy chłoniak z komórek płaszcza zmieniają się z chorób często o bardzo ciężkim przebiegu w choroby bardziej przewlekłe, możliwe do kontrolowania?
Widzimy ten trend w hematologii. Wyniki badań pokazują już dziś, że chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową leczeni ibrutynibem, czyli inhibitorem BTK pierwszej generacji, mają podobną oczekiwaną długość życia jak osoby zdrowe. Wiemy, że niektórych chorób nie udaje się nam wyleczyć; umiemy je jednak coraz skuteczniej kontrolować. Celem jest to, żeby pacjent z chorobą żył tyle samo, co pacjent bez choroby, życiem dobrej jakości. W przewlekłej białaczce limfocytowej powoli staje się to rzeczywistością.