Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Rak hormonozależny HER2-ujemny jest najczęściej rozpoznawanym podtypem raka piersi; rozpoznaje się go nawet u 70 proc. pacjentek z rakiem piersi. Jak w ostatnich latach zmieniła się ich sytuacja w Polsce? Czy widzimy poprawę rokowań w tej grupie chorych?
Prof. Piotr Wysocki, kierownik Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum oraz Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej: Hormonozależny HER-2 ujemny rak piersi już wcześniej był uznawany za nowotwór stosunkowo dobrze rokujący, w porównaniu do innych typów raka gruczołu piersiowego. Kobiety z nowotworem HR+ i HER2- to grupa chorych, u których choroba jest relatywnie mało agresywna i wiąże się ze stosunkowo długim czasem przeżycia. Zmiany, które zaszły w ostatnich latach – szczególnie pojawienie się inhibitorów CDK 4/6, czyli tzw. cyklibów – jeszcze bardziej poprawiły rokowanie tych chorych.
Podstawą leczenia hormonozależnych raków piersi jest leczenie hormonalne. Są to nowotwory wykazujące szereg biologicznych cech typowych dla prawidłowych komórek gruczołu piersiowego. Charakteryzują się m.in. obecnością receptorów hormonalnych, które po pobudzeniu hormonami płciowymi (estrogenami i progestagenami występującymi w organizmie kobiety) aktywują wzrost komórek nowotworowych.
Mechanizmy te są znane od ponad stu lat i z tego powodu hormonoterapia jest najstarszą metodą leczenia raków piersi. Już w XIX wieku opisywano, że u dużej części chorych na raka piersi menopauza lub inne przyczyny utraty funkcji jajników przyczyniały się do zahamowania postępu raka piersi.
Był to dowód na to, że hormony płciowe są „paliwem” dla choroby nowotworowej, a ich eliminacja z organizmu chorej lub zablokowanie im dostępu do komórek nowotworowych stanowiło podstawową strategię leczenia hormonozależnych raków piersi.
Dopiero, gdy efekt przeciwnowotworowy hormonoterapii wyczerpywał się, stosowano klasyczną chemioterapię. Tymczasem we wszystkich innych typach raków piersi leczenie zaczynano właśnie od chemioterapii, gdyż nie było możliwości stosowania relatywnie mało obciążającej terapii hormonalnej. W porównaniu do chemioterapii, hormonoterapia, polegająca na wygaszeniu działania hormonów w organizmie, jest opcją relatywnie mało toksyczną, najczęściej wiążącą się z występowaniem objawów niepożądanych typowych dla okresu menopauzy.
Dużym przełomem dla tej grupy chorych było pojawienie się inhibitorów CDK 4/6, czyli cyklibów. Jednak w pewnym momencie i na to leczenie pojawia się oporność. Co wtedy można zaproponować pacjentkom?
W przypadku każdej choroby zaawansowanej, uogólnionej w organizmie, zawsze pojawia się oporność na leczenie, które stosujemy: po krótszym lub dłuższym czasie. Uogólniony rak piersi jest chorobą przewlekłą i żadna forma leczenia nie jest w stanie całkowicie usunąć choroby z organizmu. Zawsze w pewnym momencie pojawi się oporność na stosowaną terapię. Dodatek cyklibów do leczenia hormonalnego stanowił istotny postęp, ponieważ dwukrotnie wydłużył skuteczność samodzielnej hormonoterapii. W pewnym momencie jednak komórki nowotworowe stają się oporne również i na tę strategię.
U części pacjentek z zaawansowanym hormonozależnym HER2-ujemnym rakiem piersi pojawiają się pewne mutacje, jak PIK3CA. U jak wielu kobiet te mutacje występują i jaki mają wpływ na przebieg choroby?
W hormonozależnym raku piersi mamy dwie kluczowe mutacje. W pierwszym przypadku pod wpływem leczenia dochodzi do mutacji receptora estrogenowego (mutacja ESR1): do swojej aktywacji nie musi on już być pobudzany estrogenami występującymi w organizmie kobiety; dzięki mutacji staje się stale włączony. Tym samym przestają działać leki hormonalne, które do tego momentu efektywnie kontrolowały chorobę poprzez obniżenie hormonów stanowiących paliwo dla komórki nowotworowej.
To tak jakby samochód przestał nagle potrzebować paliwa, bo silnik będzie taki pojazd napędzał nawet jak paliwa całkowicie zabraknie. To jest jeden z podstawowych mechanizmów, jakimi komórka nowotworowa broni się przed hormonoterapią (tzw. mutacja nabyta).
Drugim rodzajem mutacji są mutacje pojawiające się w momencie powstawania choroby nowotworowej, w tym mutacja genu PIK3CA. Dotyczy ona około połowy chorych na hormonozależnego, HER2-ujemnego raka piersi. Zwiększa ona agresywność choroby poprzez nadmierną aktywację szlaku sygnalizacji wewnątrzkomórkowej PI3K/AKT/mTOR, co sprzyja niekontrolowanemu podziałowi komórek i może przyczyniać się do wytworzeni agresywnych cech biologicznych nowotworu.
W przypadku obecności mutacji PIK3CA wzrost agresywności choroby powoduje, że leczenie hormonalne jest mniej skuteczne. Gdy zauważono tę zależność, opracowano leki, które jak gdyby „wyłączają” niekorzystny wpływ mutacji PIK3CA na biologię komórki nowotworowej, potencjalnie przywracając większą wrażliwość na leczenie hormonalne.
Mutacja PIK3CA nie jest jednak jedyną mutacją szlaku PI3K/AKT/mTOR. Mutacje w genach kodujących białka tego szlaku, w tym PTEN, PIK3CA i AKT, mogą prowadzić do niekontrolowanej proliferacji komórek i rozwoju nowotworów hormonoopornych. Mutacje AKT1 pojawiają się u ok. 1-2 proc. chorych i dziś nie są rutynowo w Polsce oceniane. Istotne jest natomiast to, że pojawiły się leki, które mogą blokować te zmutowane białka.
Obecnie mamy już w Polsce dostępny i refundowany lek blokujący zmutowaną kinazę PIK3CA (alpelisib). Problem polega na tym, że działa on tylko na poziomie tej kinazy. Ona jednak przekazuje nieprawidłowy sygnał dalej, do wnętrza komórki, poprzez kolejne kinazy pośredniczące, które również mogą być zmutowane, m.in. kinazę AKT. Ostatnio pojawił się lek, który blokuje większy obszar drogi sygnałowej w komórce nowotworowej.
Można to obrazowo wyjaśnić tak, że blokując kinazę PIK3CA blokujemy małą rzeczkę. Jeśli natomiast uda nam się zablokować cały szlak (PI3K/AKT/mTOR), to postawimy tamę na dużej rzece, do której dochodzi wiele mniejszych dopływów. Zablokujemy szereg sygnałów, które wpływają na niekorzystne zachowanie się choroby nowotworowej. Niedawno pojawił się nowy lek – kapiwasertib, który jest właśnie taką „tamą” na szerokiej rzece. Ma on silniejsze działanie niż lek, który blokował tylko kinazę PIK3CA.
Można to przełożyć na leczenie pacjentek, określając, że więcej pacjentek będzie miało dzięki temu skuteczniejsze leczenie?
Nie wiem, czy dużo więcej, ponieważ ok. połowa pacjentek ma mutację PIK3CA a tylko kilka procent – mutację AKT1 lub inne mutacje tego szlaku. Widzimy jednak, że efekt zablokowania przekazywania sygnału na dalszym etapie daje po prostu lepszy efekt. Komórkom nowotworowym trudniej jest wytworzyć oporność na tę strategię leczenia. Dzięki temu mamy lepsze efekty kliniczne – chore żyją dłużej.
Kiedy powinno się sprawdzić status tych mutacji?
Mutacja PIK3CA pojawia się na wczesnym etapie choroby nowotworowej, dlatego powinno się ją oznaczyć, gdy tylko dowiadujemy się, że mamy do czynienia z chorobą uogólnioną. Nie powinno się czekać na późne etapy, gdy pojawia się już oporność na pierwszy etap leczenia, czyli na hormonoterapię z cyklibami. Jest to bardzo ważne, ponieważ jeśli od razu oznaczymy status tej mutacji, to od początku wiemy, że choroba jest bardziej agresywna i należy ją od samego początku leczyć nieco bardziej intensywnie. Z drugiej strony w przypadku chorych, u których ta mutacja nie występuje, wiemy, że pacjentka ma biologicznie mało agresywną chorobę i nie powinniśmy spieszyć się z agresywnym leczeniem od samego początku, gdyż nie ma ono kluczowego znaczenia dla długości życia pacjentki, a będzie miało niekorzystny wpływ na jakość jej życia.
Jeśli chodzi o mutację AKT i inne mutacje tego szlaku, to nie wiemy jeszcze, na ile wpływają one na skuteczność leczenia w pierwszej linii, jednak najlepiej tego typu badania wykonać na samym początku pojawienia się choroby uogólnionej.
Problemem jest kwestia dostępności do diagnostyki genetycznej, tzw. sekwencjonowania genów w komórkach guza. Niestety, tego typu badania w Polsce wykonujemy wciąż zbyt rzadko.
Tymczasem pojawiają się kolejne cele molekularne i kolejne leki, dlatego diagnostyka molekularna komórek guza powinna być wykonywana zawsze, gdy wiemy, że choroba jest uogólniona. Większość nowoczesnych terapii ukierunkowanych na konkretne mutacje w komórkach nowotworowych nie jest jeszcze zarejestrowana do leczenia chorych, u których leczenie prowadzone jest z zamiarem wyleczenia. Czekamy na wyniki badań, które potwierdzą, że te nowoczesne terapie zwiększają szansę na całkowite wyleczenie. Na razie wiemy, że u chorych z chorobą uogólnioną, znacząco wydłużają przeżycie. Obecnie zleca się wyłącznie poszukiwanie mutacji w pojedynczym genie w komórce nowotworowej (PIK3CA), a powinniśmy mieć możliwość zlecenia pełnego profilowania genetycznego nowotworu. Z takiego badania moglibyśmy uzyskać szereg ważnych informacji, które mogłyby mieć istotny wpływ na dalsze losy pacjentki. Jeśli choroba staje się uogólniona, to powinniśmy ocenić stan mutacji, zarówno PIK3CA, jak AKT1 oraz innych.
Jakie są obecnie dostępne metody leczenia dla pacjentek z obecnymi mutacjami szlaku PI3K/AKT/PTEN?
Obecnie mamy dostępny i refundowany w ramach programu lekowego lek (alpelisyb), który blokuje zmutowaną kinazę PIK3CA, co powoduje wydłużenie skuteczności leczenia hormonalnego. Ta strategia nie ma jednak udowodnionego wpływu na wydłużenie całkowitego przeżycia chorych, co oznacza, że aktywność tego leku jest w praktyce co najwyżej umiarkowana.
Obecnie dostępny jest już w Europie (jeszcze nierefundowany w Polsce) nowy lek (kapiwasertib), który blokuje kinazę na innym etapie, czyli – tak jak mówiłem – jest tamą, która blokuje zdecydowanie większą rzekę a nie tylko jeden z jej dopływów. Oznacza to, że jest on skuteczny zarówno dla pacjentek z mutacją PIK3CA, jak AKT1 i innymi mutacjami elementów przekaźnikowych tego szlaku sygnałowego.
Dla tych pacjentek nie mieliśmy do tej pory skutecznej terapii. Wiemy z badań klinicznych, że kapiwasertib wpływa nie tylko na wydłużenie skuteczności hormonoterapii, ale przede wszystkim znacząco wydłuża czas całkowitego przeżycia pacjentek. Mamy więc potwierdzenie, że chore stosujące ten lek będą żyły istotnie dłużej.
Jak duża populacja pacjentek mogłaby skorzystać z takiego leczenia?
Z Krajowego Rejestru Nowotworów wynika, że w 2020 r. w Polsce było ok. 21, 5 tys. zachorowań na raka piersi i ok. 6,5 tys. zgonów. Możemy oszacować, że ok. 50 proc. zgonów dotyczyło chorych z hormonozależnym HER2-ujemnym rakiem piersi. To znaczy, że ok. 3 tys. pacjentek rocznie umiera z powodu tego nowotworu. Połowa z nich ma mutację PIK3CA, ok. 1-2 proc. mutację AKT1 lub inne mutacje tego szlaku. Możemy powiedzieć, ze ten lek może poprawić rocznie rokowanie u ok. 1,5 tys. pacjentek z hormonozależnym HER2-ujemnym rakiem piersi w Polsce. To grupa chorych, u których hormonozależny rak piersi, będący chorobą relatywnie dobrze rokującą, i tak ostatecznie, czasami po wielu latach, prowadzi do przedwczesnej śmierci. Każdy dodatkowy lek, każda nowa strategia terapeutyczna, która wyraźnie wydłuża życie tych chorych jest więc niezwykle cenna.
Jak wygląda kwestia działań niepożądanych?
Wszystkie leki charakteryzują się określoną, charakterystyczną dla swojego mechanizmu działania toksycznością. W przypadku alpelisibu toksyczność obejmuje m.in. powikłania metaboliczne (cukrzyca), skórne (wysypki), jelitowe (biegunki), czy zmiany zapalne w jamie ustnej. Niezwykle istotne jest, aby zarówno onkolodzy jak i lekarze innych specjalności mieli świadomość nowych i nietypowych (w porównaniu do samodzielnej hormonoterapii czy klasycznej chemioterapii) działań niepożądanych, wiedzieli, jak postępować w momencie ich wystąpienia, a przede wszystkim nie bali się stosować nowych leków tylko z powodu odmiennego profilu bezpieczeństwa. Umiejętne zarządzanie powikłaniami stanowi klucz do efektywnej, długotrwałej i bezpiecznej terapii onkologicznej, szczególnie w przypadku leków, które zażywa się codziennie.
Jeśli chodzi o kapiwasertib, to ma on trochę bardziej korzystny profil bezpieczeństwa niż refundowany już alpelisib. Jednak oczywiście również w przypadku tego leku ważne jest to, aby pacjentka była leczona w ośrodku mającym doświadczenie w stosowaniu takiego leczenia.
Potrzebny jest więc nowy lek, ale nie będzie można go stosować, jeśli nie będzie szerzej dostępna diagnostyka genetyczna?
Konieczny jest lepszy dostęp do badań genetycznych, abyśmy mogli zaoferować leczenie (w momencie objęcia refundacją) dla wszystkich chorych, u których nowy lek może przynieść korzyść. Mamy nadzieję, że w programie lekowym, zmienianym przez Ministerstwo Zdrowia, pojawi się możliwość stosowania kapiwasertibu, który jest skuteczny zarówno u chorych z mutacją PIK3CA, jak AKT1 i innymi zaburzeniami szlaku, i – co najważniejsze – wydłuża życie pacjentek.
Czytaj też:
Onkolog: Można zwiększyć szanse, by rak piersi nigdy nie wrócił. „Operacja to za mało”