Katarzyna Pinkosz: Neuroblastoma: co to jest za nowotwór, jakie objawy u dziecka mogą nasuwać jego podejrzenie?
Prof. Walentyna Balwierz: Neuroblastoma (nerwiak zarodkowy współczulny) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych wieku dziecięcego, najczęstszym rozpoznawalnym u niemowląt. To złośliwy nowotwór wywodzący się z komórek cewy nerwowej (neuroblastów). Wstępne objawy są bardzo różnorodne. Dominują niecharakterystyczne objawy, które częściej występują w innych chorobach, np. gorączka, bóle nóg, utykanie, bladość skóry. Objawy zależą w dużej mierze od tego, gdzie wzrasta tzw. guz pierwotny. Najczęściej jest to jama brzuszna, dlatego dominują bóle brzucha, wymioty, brak apetytu.
Pierwsza manifestacja objawów może mieć miejsce już na etapie choroby rozsianej, najczęściej do szpiku kostnego i do kości, dlatego pojawiają się objawy wiązane z przerzutami, takie jak bóle kostne (w przypadku przerzutów do kości), niedokrwistość, małopłytkowość (w przypadku przerzutów do szpiku). Dodatkowo, pod wpływem różnych substancji, wydzielanych przez komórki nowotworowe, może dojść do zaburzeń metabolicznych: pojawiają się wówczas takie objawy jak wzrost ciśnienia tętniczego, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy. Wszystkie te objawy, pojedynczo, występują w wielu innych chorobach. Jeśli jednak jest ich kilka, utrzymują się, to trzeba wykonać dokładniejsze badania.
Zdarza się, że objawem choroby u dziecka są nieregularne ruchy gałek ocznych, zaburzenia równowagi: w ok. 50 proc. przypadków przyczyną są guzy neuroblastyczne. W zaawansowanej chorobie – niestety również takie dzieci trafiają do diagnozy – pojawia się wytrzeszcz gałek ocznych i charakterystyczne „krwiaki okularowe” wokół oczu: jest to związane z przerzutami komórek nauroblastoma do kości oczodołu.
Jak diagnozuje się ten nowotwór?
Trzeba przede wszystkim zebrać wywiad i bardzo dokładnie zbadać dziecko. Konieczne są podstawowe badania laboratoryjne. W zależności od objawów choroby wykonuje się kolejne badania obrazowe jamy brzusznej, klatki piersiowej, szyi, miednicy, ośrodkowego układu nerwowego. Guzki neuroblastoma wydzielają w nadmiarze pewne substancje, dlatego trzeba wykonać dobową zbiórkę moczu i te substancje oznaczyć.
Jak dużo dzieci zachorowuje na neuroblastomę? Czy tylko chorują dzieci?
W Polsce co roku rozpoznaje się ok. 70-80 nowych zachorowań. Obecnie ok. 80, co jest związane z częstszym wykonywaniem badań USG u noworodków, np. z powodu wcześniactwa, przebytej żółtaczki, a przy tej okazji „znajduje się” guz, np. w okolicy nadnercza. Świadczy to o przypadkowym rozpoznaniu: najczęściej choroba nie jest zaawansowana.
Chorobę najczęściej rozpoznaje się u dzieci do 2. roku życia. 90 proc. przypadków zachorowań występuje do 5. roku życia.
Jakie są dziś dostępne metody leczenia? U większości dzieci ten nowotwór można wyleczyć?
Na szczęście tak, jednak – podobnie jak złożony jest obraz kliniczny neuroblastoma – tak zróżnicowany jest sposób leczenia. Różnorodność obrazu klinicznego zależy nie tylko od lokalizacji guzów i przerzutów, ale także od biologii choroby; czyli od zaburzeń cytogenetycznych i genetycznych stwierdzanych w komórkach neuroblastoma. Jest już znanych wiele zaburzeń; niektóre z nich mają określone znaczenie rokownicze. Tak jak różny jest obraz choroby, tak różne proponujemy sposoby leczenia.
W przypadku niemowląt niekiedy może dojść do samoistnego wyleczenia, dlatego u najmłodszych dzieci, jeśli guzek jest nieduży, nie ma rozsiewu, to zdarza się, że dziecko jest tylko obserwowane i co pewien czas wykonuje się badania kontrolne moczu, morfologii, USG czy rezonansu magnetycznego. Obserwacji poddajemy też niemowlęta, u których jest stwierdzany nieduży guz i niewielkie przerzuty do wątroby i szpiku kostnego, a nie ma objawów ogólnych. Oczywiście, jeśli widzimy progresję choroby, włącza się leczenie. Jeśli guz jest możliwy do usunięcia, a dziecko ma powyżej 3 miesięcy, to usuwa się go.
W większości przypadków jednak konieczne jest bardzo skomplikowane i wieloetapowe leczenie, obejmujące – w zależności od wieku dziecka, miejsca lokalizacji guza i biologii nowotworu – różne schematy chemioterapii, radioterapii, immunoterapię, a często także przeszczepienie komórek autologicznych szpiku.
Ok. 1/3 dzieci z tym nowotworem znajduje się w grupie wysokiego ryzyka. Jak można im pomóc?
Część dzieci nie reaguje już na pierwszą chemioterapię lub reaguje bardzo słabo; te dzieci znajdują się w grupie bardzo wysokiego ryzyka; u części choroba jest oporna, nawraca, pomimo stosowania coraz intensywniejszych standardowych wielolekowych chemioterapii, celowanej immunoterapii czy autologicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Postać wysokiego ryzyka jest chorobą nieprzewidywalną. Obecnie jednak, dzięki dodaniu immunoterapii do leczenia, jesteśmy w stanie wyleczyć ok. 60 proc. pacjentów z grypy wysokiego ryzyka.
Aktualnie nie ma jednak skutecznego standardowego leczenia dla pacjentów ze wznową lub nowotworem pierwotnie opornym na leczenie, zaś stosowane metody leczenia nie tylko nie dają szansy na uzyskanie trwałej remisji choroby, ale nasilają toksyczności.
W grudniu 2021 r. w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie rozpoczęto realizację niekomercyjnego badania klinicznego finansowanego przez ABM „Immunoterapia z zastosowaniem dinutuksymabu beta skojarzona z chemioterapią w leczeniu pacjentów z neuroblastoma pierwotnie opornym na leczenie standardowe oraz ze wznową lub progresją choroby”. Na czym to badanie polega?
Na podstawie wyników badań prowadzonych w innych krajach, przede wszystkim przez onkologów amerykańskich, postanowiliśmy przeprowadzić własne badanie kliniczne, polegające na zastosowaniu chemioterapii oraz immunoterapii z użyciem przeciwciał anty-GD2 (lek dinutuksymab beta). To szansa na przełamanie oporności komórek nowotworowych i uzyskanie zadowalającej regresji zmian chorobowych, a nawet remisji, co umożliwi przeprowadzenie dalszych etapów terapii i uzyskanie trwałego wyleczenia. Stosujemy takie leczenie u dzieci z neuroblastoma pierwotnie opornym oraz u tych, u których w różnych okresach doszło do wznowy lub progresji choroby. W trakcie badania chcemy również ocenić bezpieczeństwo terapii, jak również lepiej poznać biologię choroby, dzięki możliwości wykonywania bardzo szerokich nowoczesnych badań diagnostycznych (w tym sekwencjonowania nowej generacji), polegających na ocenie zaburzeń genetycznych. Pozwoli na lepsze poznanie biologii neuroblastoma i ustalenie nowych czynników rokowniczych.
Tak więc badanie, finansowane przez Agencję Badań Medycznych, ma dwa cele: pierwszym jest poprawa wyleczalności dzieci z grupy wysokiego ryzyka, z równoczesna oceną bezpieczeństwa terapii; drugi – poszerzenie wiedzy o chorobie. Z chorobami nowotworowymi jest jak w czasie wojny: im lepiej rozpozna się cechy przeciwnika, tym łatwiej opracować taktykę jego zniszczenia.
Jak wiele dzieci będzie brało udział w badaniu?
Badanie mamy zaplanowane na 20 dzieci, które otrzymają 5-7 cykli przeciwciał anty-GD2 skojarzonych z chemioterapią. Chcemy zrekrutować dzieci do badania w ciągu 1,5 roku.
Leczenie jest bardzo zindywidualizowane, właściwie każde dziecko z grupy wysokiego ryzyka trzeba leczyć inaczej?
Tak, dlatego w ramach badania klinicznego będziemy stosować trzy różne rodzaje chemioterapii, którą łączymy z immunoterapią. O rodzaju chemioterapii decydujemy w zależności od tego, jakie dzieci wcześniej dostały leczenie i w jakim są stanie ogólnym. Każdy przypadek choroby jest indywidualizowany. Po zakończeniu immunochemioterapii decydujemy o dalszych sposobach leczenia. Nasze wstępne obserwacje wskazują, że dzięki temu będziemy mogli wyleczyć więcej dzieci.
Obecnie na całym świecie toczy się bardzo wiele badań przedklinicznych i klinicznych nad różnymi terapiami, które można byłoby dodawać do leczenia, w zależności od występujących zaburzeń generycznych. Leczenie neuroblastoma wysokiego ryzyka to jak gra w orkiestrze; są różne instrumenty, trzeba wiedzieć jak i kiedy każdego z nich użyć, w zależności od sytuacji.