Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Zespół Alagille'a to choroba rzadka, genetycznie uwarunkowana, obejmująca wiele narządów. Już w pierwszych miesiącach życia najczęściej ujawniają się objawy choroby. Na co trzeba zwrócić uwagę?
Prof. Piotr Czubkowski, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”: To choroba, która obejmuje wiele narządów, a jej objawy bardzo często pojawiają się już w pierwszych miesiącach życia dziecka. Najczęściej jest to cholestaza, czyli upośledzenie wydzielania żółci z wątroby, które prowadzi do kumulacji toksycznych kwasów żółciowych w wątrobie i pojawienia się żółtaczki. Mogą nawet pojawić się odbarwione (szare lub jasnożółte) stolce, co zawsze wymaga pilnej diagnostyki w warunkach szpitalnych.
Następnie może rozwinąć się świąd skóry, jednak w pierwszych miesiącach życia dziecko nie ma rozwiniętego odruchu drapania, zatem jest on trudny do oceny. Po 6. miesiącu życia świąd zazwyczaj jest już widoczny, a dziecko, drapiąc się, powoduje głębokie uszkodzenia skóry.
To są objawy ze strony wątroby, jednak – jak wspomniałem – choroba ma charakter wielonarządowy. Mogą pojawiać się problemy kardiologiczne wynikające z wad układu krążenia. Charakterystyczne są zwężenia tętnicy płucnej, ale występować też mogą inne wady serca, jak tetralogia Fallota, izolowany ubytek przegrody międzykomorowej czy międzyprzedsionkowej. U części pacjentów uwagę może zwrócić charakterystyczny wygląd twarzy.
Co jest tak charakterystycznego w wyglądzie dzieci z zespołem Alagille’a?
Wydatne czoło, głęboko osadzone oczy, punktowy podbródek, wygląd twarzy, na który „wyczuleni” są hepatolodzy dziecięcy. Nie oznacza to jednak, że wszyscy pacjenci mają taki wygląd, poza tym z wiekiem te cechy mogą się zmienić. Jeśli jednak takiemu wyglądowi towarzyszy cholestaza i wady serca, to z dużym prawdopodobieństwem można postawić diagnozę zespołu Alagille’a, jeszcze przed rozszerzeniem diagnostyki o badania genetyczne.
U niektórych osób występują też wady układu moczowego, zaburzenia funkcji nerek, wady układu kostnego, jak charakterystyczne kręgi motyle, które widzimy w badaniach radiologicznych. Jednak ekspresja genów odpowiedzialnych za chorobę jest zmienna, stąd również objawy choroby mogą być różne u poszczególnych pacjentów. Zdarza się, że u rodzica diagnozujemy zespół Alagille’a dopiero po postawieniu diagnozy u dziecka, gdyż rodzice właściwie nie mają objawów choroby, są tylko nosicielami genów. Chorobę dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący, ale ze zmienną penetracją i ekspresją genetyczną, i w konsekwencji różnym obrazem klinicznym.
Nie wszyscy zatem chorują tak samo. Są pacjenci, u których na pierwszy plan wychodzą problemy kardiologiczne. U innych nasilenie cholestazy stabilizuje się po okresie niemowlęcym i nie prowadzi do postępującego uszkodzenia wątroby.
Jednak 20-30% pacjentów może wymagać transplantacji wątroby, a w ciągu całego życia jest to konieczne u ok. połowy pacjentów. Głównym wskazaniem do przeszczepienia tego narządu są powikłania przewlekłej cholestazy i marskości wątroby oraz świąd skóry.
Często dochodzi do zaburzeń wzrastania, dużych niedoborów witamin, patologicznych złamań. Jeśli jednak chodzi o objawy, to na pierwszym miejscu jest uporczywy świąd skóry, bardzo trudny w leczeniu.
Z czym na co dzień zmagają się pacjenci i ich rodziny?
Największą zmorą pacjentów i ich rodzin na co dzień jest świąd.
Trudno to sobie wyobrazić, jeśli tego się nie zobaczy. To jest walka o to, żeby było jak najmniej blizn po zadrapaniach, żeby dzieci nie drapały się w nocy. Rodzice nie pamiętają, co to znaczy przespana noc, śpią z dziećmi po to, żeby je od czasu do czasu lekko podrapać, żeby one były w stanie spać i nie wybudzały się z powodu świądu.
To przekłada się na funkcjonowanie całych rodzin, ale przede wszystkim na jakość życia chorych dzieci. Dochodzi tu przewlekłe zmęczenie, trudności w szkole, problemy z adaptacją, z komunikacją z rówieśnikami. Powoduje to szereg problemów psychologicznych i psychiatrycznych. Czasami sam świąd skóry jest bezpośrednim wskazaniem do transplantacji wątroby.
Jak wielu pacjentów z zespołem Alagille’a jest w Polsce, jak wielu jest zdiagnozowanych?
W rejestrze IPCZD znajduje się ponad 100 pacjentów z zespołem Alagille’a – większość z nich to już osoby dorosłe. Jesteśmy ośrodkiem, który ma pod opieką najwięcej pacjentów w Polsce. Szacuje się, że rocznie rodzi się ok. 5 osób z tą chorobą, choć jest to trudno oszacować, gdyż nie u wszystkich od razu rozwijają się objawy. Nie były też wykonywane szeroko zakrojone badania populacyjne.
Czy ostateczne postawienie diagnozy jest możliwe dzięki badaniu genetycznemu? Jaki jest dostęp do takiej diagnostyki?
Rozpoznanie stawia się na podstawie objawów klinicznych – jeśli pacjent ma przynajmniej 3 charakterystyczne cechy kliniczne, to z dużym prawdopodobieństwem możemy zdiagnozować zespół Alagille’a. Badanie genetyczne należy jednak zawsze wykonać celem potwierdzenia rozpoznania oraz określenia typu mutacji. Szybka diagnostyka różnicowa jest ważna przede wszystkim u dziecka z cholestazą występującą zaraz po urodzeniu. Podobne objawy mogą wystąpić przy atrezji dróg żółciowych, która jest najczęstszą przyczyną cholestazy niemowlęcej i wymaga jak najszybszego leczenia chirurgicznego. Z kolei jeśli u dziecka z zespołem Alagille’a przeprowadzi się zabieg operacyjny stosowany w atrezji dróg żółciowych, to pogarsza się rokowanie. Niestety, zdarzają się takie pomyłki.
Jak do tej pory wyglądało leczenie pacjentów z cholestazą w przebiegu tej choroby?
Do czasu niedawno wprowadzonych na rynek inhibitorów transportera kwasów żółciowych w jelicie cienkim (ang. ileal bile acid transporter, IBAT), leczenie świądu najczęściej opierało się na stosowaniu: kwasu ursodeoksycholowego (UCDA), rifampicyny i cholestyraminy. Leki stosowane w przypadku świądu były poza wskazaniami rejestracyjnymi. Najczęściej ich skuteczność jest ograniczona i przejściowa, mają też działania niepożądane, np. rifampicyna to antybiotyk, mający też pewną hepatotoksyczność. Podawaliśmy go jednak, ponieważ był to lek, który miał stosunkowo największą skuteczność.
Pojawiły się niedawno nowe możliwości terapii. Jakie korzyści niosą dla pacjentów?
Niedawno pojawiła się grupa nowych leków – wspomnianych już inhibitorów IBAT. Ich działanie polega na zablokowaniu zwrotnego wchłaniania jelitowego kwasów żółciowych, które w warunkach fizjologicznych w 95% wracają do krążenia wątrobowo-jelitowego. Leki wykazały wysoką skuteczność i bezpieczeństwo w terapii opornego na leczenie świądu w przebiegu zespołu Alagille'a. Są one zarejestrowane w Polsce i wskazane w międzynarodowych rekomendacjach jako leki pierwszego zastosowania w zespole Alagille’a.
Leczenie chirurgiczne, polegające na zewnętrznym czy też wewnętrznym odprowadzaniu żółci, w zespole Alagille’a ma ograniczoną skuteczność i może być proponowane jedynie w wyjątkowych sytuacjach bez innych możliwości terapeutycznych. Dalej pozostaje już tylko transplantacja wątroby. W obliczu tych alternatyw skuteczne leczenie inhibitorami IBAT jest przełomowe. Wykazano, że nie tylko redukuje nasilenie świądu u większości pacjentów, ale również może korzystnie wpływać na czas przeżycia bez konieczności transplantacji. Należy dążyć do tego, by wszyscy pacjenci z zespołem Alagille’a mający cholestazę i świąd skóry mieli dostęp do tego leczenia.
Pacjenci w Polsce mogli już stosować takie leczenie w ramach badań klinicznych; jakie były efekty?
Efekty były naprawdę spektakularne: bardzo szybko po włączeniu leczenia, nawet w ciągu 1-2 tygodni, występuje znaczna poprawa: ustępuje świąd. To były nieprawdopodobne sytuacje: rodzice byli niezwykle wzruszeni, że coś takiego się wydarzyło – wcześniej nie pamiętali przespanej nocy.
To była zupełna zmiana ich jakości życia: bardzo wysoka skuteczność leczenia i ustąpienie najbardziej przykrych objawów. Badania kliniczne jednak się skończyły, chcielibyśmy umożliwić takie leczenie kolejnym pacjentom.