W ostatnich latach dzięki wprowadzeniu nowych leków dokonała się rewolucja w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Leki były jednak zarejestrowane u dorosłych, a nie u dzieci. Zanim porozmawiamy o tym, jak dzięki badaniu PANDAA-PED udało się wyeliminować wirus HCV u 50 dzieci, proszę powiedzieć, skąd w ogóle u dzieci zakażenia HCV?
Prof. Maria Pokorska-Śpiewak, Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego: Główną drogą zakażenia HCV u małych dzieci są zakażenia od matki w czasie ciąży lub (częściej) w trakcie porodu.
W jaki sposób wykrywa się HCV u małych dzieci? U kogo takie zakażenie można w ogóle podejrzewać?
Najważniejszy jest wywiad od mamy. Jeżeli wiemy, że kobieta w ciąży jest zakażona, to istnieją wskazania, aby zbadać dziecko. Problem polega na tym, że nawet, jeśli dziecko zakazi się od mamy, to długo nie będzie miało żadnych objawów, będzie rozwijać się normalnie, ale wirus może już w tym czasie niszczyć wątrobę.
W Polsce nie ma programów przesiewowych wykrywania HCV dla całej populacji, a ponieważ jest to przez wiele lat zakażenie zupełnie bezobjawowe, to wiele osób nie wie, że jest zakażonych. Ciąża jest szczególnym momentem, kiedy zgodnie z obowiązującym prawem kobieta powinna być zbadana w kierunku zakażenia HCV. Kobiety w ciąży są rutynowo badane i często właśnie w ciąży dowiadują się, że mają HCV. Jeżeli mama była zakażona, to na pewno będzie chciała wiedzieć, czy dziecko jest zdrowe, dlatego zwróci się do lekarza o takie badanie po porodzie.
Dzieci matek, u których HCV zostało wykryte w ciąży, są badane w kierunku zakażenia HCV, ale wciąż mamy niemałą grupę dzieci, u których zakażenie HCV jest wykrywane na późniejszym etapie np. w wieku nastoletnim.
Generalnie w przypadku wykrycia wirusa HCV zawsze prosimy, by zbadać pozostałych członków rodziny, w tym dzieci.
Jeżeli u dzieci wykrywamy zakażenie i wiemy, że mama jest zakażona, to możemy być niemal pewni, że do zakażenia doszło w trakcie ciąży lub porodu.
Kiedyś dużo mówiło się o szpitalnych zakażeniach HCV, a także np. w gabinetach kosmetycznych, studiach tatuażu. Czy to się jeszcze zdarza?
W tej chwili placówki ochrony zdrowia w Polsce są świadome ryzyka, stosują procedury, które je minimalizują: sprzęt jednorazowy bądź we właściwy sposób sterylizowany. Nie daje to 100 proc. gwarancji, że nie jest możliwe zakażenie, ale zdecydowanie je minimalizuje. Podobnie przetoczenia preparatów krwi i preparatów krwiopochodnych – są one obecnie w Polsce uznawane za bezpieczne pod tym kątem, ponieważ są badane wszystkie próbki krwi, a badanie odbywa się metodami biologii molekularnej, czyli jest wykrywany materiał genetyczny wirusa.
W Polsce nie powinniśmy obecnie zakażać się HCV drogą przetoczenia krwi, ale to nie znaczy, że dotyczy to też innych krajów.
Generalnie placówki ochrony zdrowia i procedury w nich stosowane uznajemy za bezpieczne.
Problemem mogą jednak być zabiegi powodujące przerwanie ciągłości skóry np. w gabinetach piercingu, tatuażu. Tu wszystko zależy od odpowiedzialności osób, które takie gabinety prowadzą. Trzeba korzystać miejsc, o których wiemy, że zapewniają sterylizowane bądź wyłącznie jednorazowe narzędzia.
Czym grozi zakażenie HCV?
To jest wirus, który jest pierwotnie hepatotropowy, co oznacza, że jako pierwsze i podstawowe miejsce docelowe w naszym organizmie upatruje wątrobę. Nie znaczy to, że będzie żadnych objawów pozawątrobowych. Zazwyczaj nie wiemy o zakażeniu, ponieważ w ogromnej większości jest ono przez długi czas bezobjawowe. U ok. 30-40 proc. pacjentów, w szczególności u małych dzieci, organizm sam wyeliminuje wirusa. Ale to oznacza, że u 60-70 proc. pacjentów zakażenie przejdzie w postać przewlekłą. Zazwyczaj przez wiele lat o tym nie wiemy (chociaż gdybyśmy wykonali badania aminotransferaz, czyli próby wątrobowe, to okresowo mogą one być podwyższone).
Po wielu latach trwania zakażenia wirus może doprowadzić do włóknienia wątroby.
W najbardziej nasilonym etapie jej włóknienia dochodzi do marskości wątroby, co może wpływać na jej funkcje, może być także podłożem zmian nowotworowych, czyli raka wątrobowokomórkowego. Udowodniono też, że wirus powoduje konsekwencje ogólnoustrojowe, czyli np. obniżoną jakość życia, zaburzone funkcje poznawcze. W przypadku dzieci, które najczęściej są zakażone od matki, zwykle dochodzi też do pogorszenia poziomu funkcjonowania rodzin, ponieważ mama żyje z poczuciem winy, że zakaziła swoje dziecko. Mogą na to nakładać się problemy psychologiczne.
Jak doszło do tego, że rozpoczęliście projekt PANDAA-PED i na czym polegał?
Na naszych oczach dokonała się rewolucja w zakresie leczenia zakażenia HCV czyli przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Mniej więcej dekadę temu pojawiła się nowa grupa leków, która zastąpiła wcześniej stosowane terapie interferonowe. Interferon powodował wiele działań niepożądanych, a odsetki wyleczenia ledwie przekraczały 50 proc.
Nowe leki są niesłychanie skuteczne – pacjent ma ponad 95 proc. szans na wyleczenie.
Stosuje się je krótko (2-3 miesiące), są bardzo dobrze tolerowane, doustne.
Leki te są dostępne od ok. 10 lat, natomiast niestety dzieci mają do nich dostęp opóźniony. Badania kliniczne najpierw są prowadzone u dorosłych i dopiero później – jeśli okaże się, że leki są bezpieczne i skuteczne u dorosłych – to można je badać u dzieci. Pierwszy z leków został zarejestrowany na świecie u dzieci w 2017 roku (skuteczny tylko dla niektórych typów wirusa), natomiast nie od razu stał się dostępny.
W 2019 roku wiedzieliśmy, że są skuteczne leki dla dorosłych, natomiast nie mieliśmy danych, że możemy je stosować u dzieci, a ponadto nie mieliśmy takiej możliwości, ze względu na wysokie koszty terapii. Gdy w 2019 roku Agencja Badań Medycznych ogłosiła swój pierwszy konkurs na niekomercyjne badania kliniczne, pojawił się jednocześnie informacja, że będą premiowane projekty z dziedziny pediatrii oraz takie, które mają na celu pokazanie, że leki stosowane u dorosłych są równie skuteczne u dzieci. Uznaliśmy, że jest to idealny projekt dla nas, gdyż takie badanie pozwoliłoby na rozwiązanie dwóch kwestii. Po pierwsze dałoby dostęp dzieciom do nowoczesnych terapii, a po drugie pokazałoby z naukowego punktu widzenia, że leki dla dzieci będą skuteczne i bezpieczne.
Jeżeli coś jest skuteczne u dorosłych, to zazwyczaj jest skuteczne także u dzieci, natomiast zawsze jest wątpliwość, ponieważ dziecko to nie jest „mały dorosły”; to organizm, który się rozwija, może inaczej reagować, być bardziej podatny na działania niepożądane.
Naszym głównym celem – poza udowodnieniem skuteczności – było pokazanie, że są to leki bezpieczne dla dzieci.
Przeprowadzanie tego typu badania wymaga dużej odwagi: nie było obaw, że leki mogą mieć skutki uboczne u dzieci?
Byliśmy w takiej sytuacji, że mamy naszych pacjentów, u których doszło do zakażenia, już otrzymywały leczenie. Wiedziały, że dostają na 2-3 miesiące leki bardzo dobrze tolerowane i zostają wyleczone. Przychodziły i pytały, kiedy będzie możliwość leczenia dzieci. Byliśmy przekonani, że dajemy dzieciom to, co najlepsze i niemal 100 proc. szans na wyleczenie. Interferon, który stosowaliśmy wcześniej, był obarczony dużą ilością działań niepożądanych; dzieci wolniej rosły, rozwijały procesy autoimmunizacyjne.
Byłam przekonana, że udowodnimy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nowych leków u dzieci. I tak się stało.
Sprawdziliśmy nie tylko, czy dochodzi do bezpośrednich działań niepożądanych (jak np. bóle głowy), ale też, czy podawanie tych leków nie ma wpływu na rozwój dzieci. Okazało się, że nie.
To jednak trudna sytuacja, gdy podaje się leki dzieciom, które nie mają jeszcze objawów zakażenia…
To prawda, często są to dzieci, po których nie widać objawów choroby, wydaje się, że świetnie się rozwijają, a my zaczynamy pewnego rodzaju eksperyment. Gdyby nie było tych doskonałych wyników u dorosłych, to pewnie mielibyśmy wątpliwości. W tym przypadku jednak ryzyko było znikome.
Naturalny przebieg wirusowego zapalenia wątroby dobrze znamy. Kiedyś uważano, że to zakażenie nie stanowi dla dzieci żadnego problemu, jednak w ostatnich latach nasza wiedza poszerzyła się. Wiemy, że jeżeli dziecko będzie zakażone od matki, to ryzyko, że rozwinie marskość wątroby, wynosi ponad 30 proc. w wieku ok. 32 lat.
Sama miałam nastoletnich pacjentów, u których rozwinęła się marskość wątroby.
Gdy dziecko jest zakażone, ale nie ma jeszcze żadnych objawów, dolegliwości, zmian w wątrobie, to jest to idealny moment na leczenie. Nie możemy czekać, aż te zmiany się rozwiną. Dzięki leczeniu można przerwać wpływ wirusa na wątrobę i spowodować, że dziecko w zdrowiu wchodzi w dorosłość.
Badaniem objęto 50 pacjentów. U wszystkich udało się wyeliminować wirusa?
W projekcie uczestniczyło 50 pacjentów w wieku miedzy 6 a 17 lat. Wydawało nam się, że jest to grupa realna do zebrania w ciągu roku rekrutacji. Zapotrzebowanie było tak duże, że rekrutację 50 dzieci zamknęliśmy w ciągu 5 miesięcy! Dzieci przyjeżdżały do nas z całej Polski.
Leczenie polegało na przyjmowaniu leków doustnych w domu?
Tak. Nie było konieczności, aby dziecko leżało w szpitalu; to bardzo ważne. Dzieci przyjeżdżały do nas, miały wykonywany komplet badań i wyjeżdżały do domu z opakowaniem leku, który przyjmowały w domu. Nie było żadnych problemów, jeśli chodzi o przyjmowanie leków, pamiętaniu o nich. Często rodziny nam opowiadały, że dziecko w telefonie miało ustawiony budzik, aby o określonej porze dnia połknąć tabletkę.
Kuracja, którą stosowaliśmy w ramach tego badania, trwała 3 miesiące, czyli 12 tygodni.
Po 3 miesiącach wirus był całkowicie wyeliminowany z organizmu?
Wszystkie dzieci, które otrzymały leczenie, wyeliminowały wirusa. Co miesiąc wykonywaliśmy badania; u ogromnej większości dzieci już po miesiącu nie było wirusa, ale oczywiście kontynuowaliśmy leczenie zgodnie z zaleceniami. Potem zapraszaliśmy pacjenta na wizytę po 3 miesiącach od zakończenia leczenia, by sprawdzić, czy wirus na pewno został wyeliminowany. Jeżeli wirusa wtedy nie było w organizmie to uznawaliśmy, że pacjent jest wyleczony. Tak się stało u wszystkich 50 pacjentów.
To duża rzadkość w medycynie, aby skuteczność była stuprocentowa?
Muszę powiedzieć, że to jest jedyna choroba przewlekła, jaką znam, którą można w 100 proc. wyleczyć, przyjmując tabletki przez 2-3 miesiące.
W tej grupie 50 dzieci nie było takich, które już miały marskość wątroby?
W ogromnej większości to były dzieci, u których na szczęście nie było żadnych zmian. Jedna 13-letnia dziewczynka miała zaawansowane włóknienie w wątrobie, czyli sztywność na skutek przerośnięcia wątroby tkanką łączną. U tej dziewczynki bezpośrednio po leczeniu w znaczący sposób sztywność wątroby obniżyła się. Na ostatniej wizycie, po roku od zakończenia leczenia, okazało się, że wątroba powróciła to stanu zdrowia, jest prawidłowa; zregenerowała się.
Jak widać, u niektórych pacjentów proces włóknienia wątroby można cofnąć, ale nie zawsze tak się zdarza, dlatego nie można czekać z leczeniem.
Lepiej zapobiegać marskości niż potem próbować ją odwracać.
Badanie zostało już zamknięte. Jakie są najważniejsze wnioski?
Mamy dostępny końcowy raport i wnioski są fantastyczne. Dla mnie najważniejszym celem było zapewnienie wyleczenia pacjentom: obecnie mamy 50 dzieci w Polsce, które zostały wyleczone, nie mają wirusa i idą w dorosłość jako osoby zdrowe.
Z punktu widzenia naukowego udowodniliśmy, że są to leki bardzo skuteczne u dzieci. Mam nadzieję, że stanie się to podstawą do udostępnienia tych leków dzieciom w Polsce (wciąż otwartego dostępu nie ma). Ponadto pokazaliśmy, że są to leki bezpieczne. Oczywiście, pewne działania niepożądane występowały, jednak nie były one dotkliwe i nie prowadziły do przerwania leczenia.
Poza tym pokazaliśmy, że leczenie nie wpływa negatywnie na rozwój dzieci.
W tej grupie pacjentów wyjściowa ocena jakości życia nie zawsze była idealna, natomiast po leczeniu w pewnych aspektach (w szczególności w ocenie zdrowia i aktywności fizycznej), się ona poprawiła.
Czy badanie ma szansę przełożyć się na możliwości leczenia?
Nasze wyniki zostały uznane jako ważne i pionierskie, do tej pory mamy na ten temat opublikowanych aż 5 publikacji w bardzo dobrych czasopismach. Nasza publikacja dotycząca efektów działania tego leku u dzieci była pierwsza na świecie. Sukces naukowy jest niewątpliwy, jednak pozostaje pytanie, czy sukces naukowy przełoży się na praktykę kliniczną. Obecnie lek ma już rejestrację do stosowania u dzieci w Europie i w Stanach Zjednoczonych – od ukończonego 3. roku życia. Nie oznacza to jednak, że jest dostępny. W Polsce wciąż program terapeutyczny, czyli możliwość refundowanego leczenia, dotyczy wyłącznie pacjentów dorosłych (od 18. roku życia). Póki co wskazania refundacyjne w Polsce nie zostały rozszerzone. Wydawało mi się, że kiedy wyleczę tę pięćdziesiątkę dzieci, to uda się automatycznie pomóc wszystkim dzieciom w Polsce, które tego potrzebują. Okazuje się, że tak nie jest. Zgłosiła się do mnie kolejna kilkudziesięcioosobowa grupa dzieci; tylko w tym tygodniu zgłosiło się do mnie dwóch nastolatków do leczenia.
Na szczęście mamy dostęp do leków i leczymy dzieci, natomiast zależy to od dobrej woli producentów, którzy podarowują nam leki dla pacjentów.
Czekamy, aby refundacja dotyczyła też pacjentów pediatrycznych. Wiemy, że Agencja Badań Medycznych, pokazując nasze wyniki badań, wystąpiła do Ministerstwa Zdrowia, aby taka możliwość się pojawiła.
Jednak największym problemem jest brak badań przesiewowych dla całej populacji w kierunku HCV. Wciąż wiele osób nie wie, że są zakażone.
Ważne byłoby więc wprowadzenie badań przesiewowych w całej populacji?
Tak, ponieważ jeśli zrobimy badania przesiewowe, w szczególności w grupie młodych kobiet, które planują ciążę, i je wyleczymy przed ciążą, to wyeliminuje to problem zakażeń u dziecka.
Wyniki, które uzyskaliśmy są naprawdę fantastyczne i mają przełożenie zarówno kliniczne, jak i naukowe. Chcielibyśmy się nimi pochwalić, pokazać szerszemu gronu osób.
Dlatego zapraszamy na konferencję promującą wyniki naszego badania – 9 grudnia na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym.
Przyjadą lekarze z całej Polski, będzie również możliwość udziału on-line. Zapraszamy lekarzy, pielęgniarki, ale także pacjentów i ich rodziny; wszystkich, zainteresowanych tematem.
Konferencja „Korzyści z terapii DAA u dzieci. Jak badanie PANDAA-PED wpłynęło na życie dzieci zakażonych HCV” odbędzie się 09.12.2024, aula B, Centrum Dydaktyczne WUM, godz. 10.00
Bliższe informacje: https://pandaa-ped.syskonf.pl/