Dlaczego w diagnostyce onkologicznej badania genetyczne, a w szczególności badanie kompleksowego profilowania genomowego (CGP) wykonywanego metodą wysokoprzepustowego sekwencjonowania następnej generacji (NGS), są tak ważne?
Badania CGP (ang. Comprehensive Genomic Profiling) są wykonywane w najnowszej technologii sekwencjonowania następnej generacji. Są to badania wielkoskalowe, czyli o znacznie większym zakresie i skali niż te, które były wykonywane do tej pory w onkologii w technologii NGS, i znacznie większe niż te, które są obecnie finansowane przez NFZ.
Zwiększenie skali badań genetycznych jest niezbędne w związku z coraz większą dostępnością terapii ukierunkowanych molekularnie i koniecznością sprawdzania nie tylko odpowiedzi na leczenie, ale też metabolizowania leków, cytotoksyczności, a także wielu czynników związanych z nowotworami dziedzicznymi i chorobami współtowarzyszącymi. W tej chwili badania CGP nie są finansowane przez NFZ.
W jakich nowotworach przyniosłyby szczególne korzyści pacjentom?
W nowotworach, w których terapii celowanych jest najwięcej, istnieje potrzeba wykonywania badań wielkoskalowych. Chodzi przede wszystkim o raka płuca i jajnika. W nowotworach płuca – dlatego że tu jest najwięcej celów molekularnych, różnego rodzaju klas zaburzeń genetycznych, które trzeba zbadać. Natomiast w raku jajnika – poza oceną genów BRCA1, BRCA2 – trzeba zbadać sygnaturę genomową HRD (ang. Homologous recombination deficiency – deficyt rekombinacji homologicznej); inaczej mówiąc, tzw. skazę genetyczną. W całym genomie komórek nowotworowych szukamy zaburzeń genetycznych, które powstały na skutek nieprawidłowo działającego systemu naprawy DNA. Do zidentyfikowania takich zaburzeń konieczne jest badanie wielkoskalowe NGS, takie jak CGP NGS.
Jakich pacjentek to dotyczy?
W Polsce takie badanie powinno być wykonane u około 3 tys. pacjentek z rakiem jajnika. Połowa pacjentek, u których nie identyfikuje się zmian w genach BRCA1, BRCA2, ma szansę otrzymać leczenie po zbadaniu i identyfikacji deficytu rekombinacji homologicznej (HRD). Badanie CGP NGS jest w tym nowotworze wskazane, ponieważ identyfikuje bardzo dużą grupę pacjentek, które mogłyby odnieść korzyść terapeutyczną (około 50 proc. pacjentek, u których nie zidentyfikowano mutacji w genach BRCA1/2).
Jak wygląda dostępność badań genetycznych w raku jajnika?
W raku jajnika program lekowy wskazuje na konieczność wykonania badania oceny statusu HRD w przypadku, gdy u pacjentki nie stwierdzi się mutacji w genach BRCA1/2, aby podać lek. A ocenę statusu rekombinacji homologicznej wykonujemy badaniem genetycznym z zakresu CGP NGS. To badanie nie jest finansowane.
Mamy więc paradoks: program lekowy mówi: „zróbmy badanie w kierunku HRD, żeby pacjentka dostała leczenie celowane”, ale nie ma zapewnionych środków finansowych przez publicznego płatnika na pokrycie kosztów badania.
A jakie korzyści z wprowadzenia badań CGP NGS mogliby odnieść chorzy na raka płuca?
Obecnie finansowane badania genetyczne w raku płuca umożliwiają identyfikację najistotniejszych celów terapeutycznych w programach lekowych. Nie uwzględniają jednak dynamiki zmian i kolejnych celów terapeutycznych – bo można powiedzieć, że w tej chorobie co kwartał może dochodzić kolejny cel terapeutyczny, nie tylko jeśli chodzi o terapie celowane, ale też np. immunoterapię. Prowadzonych jest bardzo wiele badań klinicznych, które wskazują jeszcze więcej celów molekularnych. W przypadku raku płuca te markery z badań klinicznych przechodzą do programów lekowych.
Tak więc to jest dobry moment, żeby wprowadzić diagnostykę za pomocą badania CGP NGS, ponieważ klasyczny panel badań genetycznych, finansowanych przez NFZ, za chwilę nie obejmie już wszystkich celów terapeutycznych, które będą wymagane w programach lekowych.
W obecnym systemie refundacji nie uwzględniono sytuacji, kiedy w raku płuca nie ma materiału tkankowego pacjenta do badań – albo jest go bardzo mało – i trzeba wykonać szerokie badanie CGP NGS na materiale z płynnej biopsji. Zapowiedziane wprowadzenie refundacji badań z zakresu CGP umożliwi wykonanie badania genetycznego NGS z płynnej biopsji.
W raku płuca jest też ważne, by jednoczasowo, z jednej porcji materiału, wykonać pełny profil genetyczny guza, bo jeśli będziemy wykonywać „po kawałeczku”, testami jednogenowymi, te badania, to nie wystarczy nam materiału tkankowego. To jest dodatkowa istotna rola wielkoskalowych zaawansowanych badań CGP NGS.
A przede wszystkim: w raku płuca wykonanie szerokiego spektrum badania genetycznego bardzo przyspiesza diagnostykę i potem decyzje terapeutyczne. To niezwykle istotny aspekt. Dzięki CGP możemy badać m.in. np. geny związane z opornością na immunoterapię, czyli brakiem wrażliwości na nią.
Płynna biopsja w diagnostyce nowotworów płuca nie jest dzisiaj refundowana?
Obecnie nie można sfinansować badania z materiału świeżego, czyli krwi obwodowej, w nowotworach dziedzicznych, nowotworach piersi czy trzustki, a także w raku płuca i raku prostaty w ramach ambulatorium. Konieczna jest kosztowna hospitalizacja pacjenta, aby zlecić i zrefundować te badania.
Tymczasem płynna biopsja jest niezwykle efektywna. Jest nowoczesnym, innowacyjnym badaniem, które w wielu sytuacjach daje dostęp do leczenia celowanego w przypadku braku materiału tkankowego i pozwala poszerzyć leczenie o identyfikację mutacji wtórnych, zmieniać terapię pod aktualny profil nowotworu. Jest też niezastąpionym materiałem do monitorowania efektów leczenia.
Jakie korzyści dla pacjenta i systemu miałoby wykonywanie ambulatoryjnie płynnej biopsji?
To przede wszystkim znaczna oszczędność kosztowa i czasowa. Nie ma potrzeby przyjmować pacjenta do szpitala tylko w celu pobrania mu krwi obwodowej na badanie genetyczne. Obecny system finasowania badań genetycznych w ramach umowy „leczenie szpitalne” nie umożliwia sfinansowania badania genetycznego w przypadku konieczności zmiany decyzji terapeutycznej z materiału świeżego, czyli np. krwi obwodowej. Możliwe jest to tylko w przypadku zlecenia badania genetycznego z materiału archiwalnego, jakim jest bloczek parafinowy. Usunięcie tej bariery systemowej pozwoliłoby na zlecanie badań genetycznych w przypadku nowotworów piersi i trzustki z krwi obwodowej, co znacząco usprawniłoby dostęp do leczenia w tych nowotworach, odciążyłoby poradnie genetyczne, a także znacząco przyczyniło się do profilaktyki przeciwnowotworowej.
W przypadku nowotworów takich jak rak płuca czy prostaty rozwiązałoby problem badań genetycznych wykonywanych z płynnej biopsji w przypadku braku dostępności do materiału tkankowego, a także dałoby możliwość monitorowania profilu genetycznego pacjentów leczonych terapiami ukierunkowanymi molekularnie.
Obecnie jedyną możliwością sfinansowania badania genetycznego z materiału świeżego dają tzw. świadczenia oddzielnie kontraktowane (ŚOK). Są one jednak kontraktowane jedyne w nielicznych ośrodkach posiadających poradnie genetyczne, a refundacja badania nie pokrywa kosztów testów wielogenowych wykonywanych w technologii NGS. Finansowane są tylko testy jednogenowe. Daje to możliwość finasowania testów jednogenowych z płynnej biopsji w przypadku pojedynczych markerów genetycznych, jak KRAS, BRAF i EGFR. Umożliwia to wykonanie np. badania genetycznego w przypadku chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), którzy nie mieli zidentyfikowanego zaburzenia w genach EGFR, ALK, ROS i otrzymali w 1 linii leczenia immunoterapię i/lub chemioterapię, a nie mieli przed pierwszą linią oznaczanej obecności mutacji G12C w genie KRAS. W takim przypadku należałoby jak najszybciej wykonać badanie mutacji KRAS G12C np. z płynnej biopsji – jeszcze zanim dojdzie u nich do progresji podczas obecnej linii leczenia, po to, aby mieć pewność, czy mogą skorzystać z dostępnego od 2 linii leczenia, w ramach programu lekowego B.06, refundowanego inhibitora KRAS G12C.
Czy badania CGP w innych krajach Europy są już standardem diagnostycznym?
Tak, w wybranych nowotworach, m.in. w raku jajnika i raku płuca, te wielkoskalowe badania genetyczne CGP NGS są już standardem w kilku krajach Europy.
Badania CGP NGS powinny być już u nas standardem w wybranych nowotworach – płuca i jajnika. Na pierwszy rzut oka są kosztowne (wycenia się je na 8 tys. zł), jednak w porównaniu do kosztu całego procesu leczenia, który opiewa na kilkadziesiąt lub kilkaset tysięcy złotych, nie wydaje się już tak drogie, ponieważ uzyskujemy pełną informację genetyczną pacjenta onkologicznego.
Można powiedzieć, że wykonanie takiego badania na początku leczenia jest pewnego rodzaju oszczędnością w określonych sytuacjach klinicznych. Już na początku daje informację o rodzaju nowotworu i o wielu istotnych aspektach genetycznych.
Ministerstwo Zdrowia zapowiedziało wprowadzenie refundacji badań CGP NGS w nowotworach jajnika i raku płuca. Na jakim etapie są konsultacje projektu rozporządzenia?
Prace są zaawansowane, to już ostatnia prosta, ostatnie stadium wprowadzenia tego projektu. Jesteśmy na etapie opiniowania warunków przeprowadzania tego badania i wskazania wytycznych diagnostyczno-terapeutycznych.