Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB), we współpracy z ośrodkami z Heidelbergu, Kilonii i Drezna, opisali molekularne podstawy wyjątkowo groźnej postaci ostrej białaczki szpikowej (AML). Wyniki opublikowane w czasopiśmie Leukemia dotyczą tzw. AML z kariotypem złożonym (CK-AML), w której kluczową rolę odgrywają mutacje genu TP53.
Czym jest CK-AML i dlaczego jest tak niebezpieczna
CK-AML to rzadki, ale bardzo agresywny podtyp AML, charakteryzujący się licznymi uszkodzeniami chromosomów w komórkach nowotworowych. Choroba ta jest słabo podatna na dostępne terapie, a u wielu pacjentów prowadzi do zgonu w ciągu kilkunastu miesięcy od rozpoznania.
Badania wykazały, że CK-AML z mutacją TP53 stanowi biologicznie odrębną jednostkę chorobową, rozwijającą się według specyficznego, przyspieszonego schematu zaburzeń genetycznych.
TP53 – „strażnik genomu”
Gen TP53 koduje białko p53, które odpowiada za zatrzymywanie podziałów uszkodzonych komórek oraz uruchamianie ich naprawy lub apoptozy. Dzięki temu p53 chroni organizm przed gromadzeniem mutacji i rozwojem nowotworów.
Gdy TP53 ulega uszkodzeniu, komórki z wadliwym DNA mogą się nadal dzielić, co prowadzi do niestabilności chromosomów i sprzyja powstawaniu szczególnie złośliwych nowotworów, w tym agresywnych postaci białaczki.
Połączenie genetyki i matematyki
Zespół badawczy zastosował sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), analizując próbki szpiku kostnego pacjentów z CK-AML. Dzięki temu jednocześnie wykryto mutacje punktowe genu TP53 oraz zmiany liczby jego kopii w komórkach nowotworowych.
Te dane połączono z prostym modelowaniem matematycznym, które pozwoliło oszacować, w jakiej kolejności zachodziły poszczególne uszkodzenia genetyczne. Porównanie częstości wariantów alleli (VAF) i zmian liczby kopii (CNV) umożliwiło rekonstrukcję „historii molekularnej” rozwoju nowotworu.
Nowe spojrzenie na klasyfikację AML
Badacze wykazali, że AML z mutacją TP53 i złożonym kariotypem to odrębny podtyp choroby, o własnej patofizjologii i charakterystycznym przebiegu genetycznym. Taka klasyfikacja może w przyszłości poprawić diagnostykę, ocenę rokowania i dobór terapii dla pacjentów.
Lepsze zrozumienie kolejności zdarzeń prowadzących do inaktywacji TP53 może też pomóc w opracowaniu nowych leków, ukierunkowanych na przywracanie funkcji tego kluczowego genu.
Wyniki badań mają znaczenie dla hematologii, onkologii i genetyki nowotworów – pomagają dokładniej określać ryzyko i rokowanie u chorych z mutacjami TP53. Mogą także przyczynić się do rozwoju testów genetycznych i narzędzi bioinformatycznych śledzących ewolucję białaczki.
Potrzeba dalszych badań
Autorzy podkreślają, że odkrycia nie przekładają się jeszcze na bezpośrednie zmiany w leczeniu. Konieczne są dalsze badania i próby kliniczne, które sprawdzą, czy poznanie mechanizmów inaktywacji TP53 można wykorzystać terapeutycznie.
Jak zaznacza pierwsza autorka pracy, Anna Fedenko, być może w przyszłości uda się „ponownie włączyć” TP53 i w ten sposób zahamować rozwój śmiertelnych nowotworów – ale wymaga to jeszcze wielu lat badań podstawowych i klinicznych.
Czytaj też:
Polska badaczka z nagrodą L’Oréal–UNESCO. Jej odkrycia mogą pomóc leczyć neurodegeneracjęCzytaj też:
Co sprawia, że serce dziecka nie rozwija się prawidłowo? Naukowcy odkrywają nowe tropy