W hematoonkologii w ostatnich latach pojawiły się nowe grupy leków, dzięki którym wiele chorób można dziś wyleczyć lub znacznie przedłużyć życie pacjentów. Wiele nowoczesnych terapii jest w Polsce już refundowanych, jednak w ślad za nowymi wynikami badań klinicznych pojawiają się nowe rekomendacje międzynarodowych i polskich ekspertów.
Perspektywa konsultant krajowej: wyzwania refundacyjne
– Hematologia jest tak dynamiczną dziedziną, że mimo ogromnego postępu w refundacji leków zawsze będzie coś do uzupełniania, ponieważ co roku jest rejestrowanych kilka nowych cząsteczek w nowych wskazaniach. Po to, by nadążyć za standardami, musimy utrzymać tempo refundacji nowych leków – zaznaczała prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowa w dziedzinie hematologii.
Wymieniła kilka potrzeb refundacyjnych na dziś. To m.in. terapia CAR-T dla chorych z oporną i nawrotową ostrą białaczką limfoblastyczną (obecnie jest refundacja dla dzieci i młodych dorosłych do 26. roku życia), przeciwciała bispecyficzne dla chorych na chłoniaki (zarówno indolente jak agresywne), jak również przeciwciała bispecyficzne dla chorych na szpiczaka plazmocytowego. Ważną potrzebą refundacyjną jest też dostęp do terapii CAR-T dla chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), która obecnie jest refundowana od trzeciej linii, a już zarejestrowana w drugiej linii dla źle rokujących chorych, z opornością na pierwszą linię lub mających po niej szybki nawrót. Kolejne wymienione potrzeby to lek dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową i mutacją w genie IDH1, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii (iwosidenib), jak również (w hematologii) lek dla chorych na zakrzepową plamicę małopłytkową.
Szpiczak plazmocytowy: leczenie konieczne „tu i teraz”
W leczeniu szpiczaka plazmocytowego w ostatnich latach pojawiło się wiele nowych leków i schematów leczenia, które zmieniły rokowanie pacjentów. Pojawiają się jednak kolejne skuteczne terapie. Bardzo ważny dla tej grupy chorych jest dostęp do nowoczesnych leków po trzeciej linii leczenia (zarejestrowane są tu zarówno przeciwciała bispecyficzne, jak terapia CAR-T), jednak pilną potrzebą refundacyjną jest optymalizacja leczenia od drugiej linii, co jest związane m.in. z bardzo skutecznymi schematami stosowanymi obecnie w pierwszej linii.
– Dużą potrzebą refundacyjną na dziś jest optymalizacja leczenia od drugiej linii w przypadku pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie z lenalidomidem – mówił prof. Krzysztof Giannopoulos, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Wyjaśniał, że obecnie pierwsza linia leczenia szpiczaka jest w Polsce bardzo nowoczesna, a schematy zawierające lenalidomid otrzymują zarówno pacjenci kwalifikujący się do przeszczepienia (w leczeniu podtrzymującym), jak niekwalifikujący się do przeszczepienia (dla tej grupy od stycznia 2024 jest refundowany schemat trójlekowy (daratumumab, lenalidomid, deksametazon).
– Pacjenci, którzy otrzymali lenalidomid w pierwszej linii leczenia, w drugiej linii muszą otrzymać schemat z innym lekiem. Może być to schemat oparty o lek immunomodulujący kolejnej generacji, czyli pomalidomid, lub schemat oparty o karfilzomib. I tu pojawia się największe obecnie wyzwanie refundacyjne: mamy obecnie możliwość stosowania schematu dwulekowego (karfilzomib plus deksametazon), a nie ma możliwości stosowania schematu trójlekowego, opartego o ten trzon – wyjaśniał prof. Giannopoulos.
Zwracał uwagę, że schematy trójlekowe w leczeniu szpiczaka są dużo skuteczniejsze niż dwulekowe. – Schemat karfilzomib z deksametazonem, wzmocniony przeciwciałem anty CD38, wykazuje dużą skuteczność u pacjentów opornych na lenalidomid. To najskuteczniejszy schemat w drugiej linii leczenia, który możemy tym pacjentom dziś zaoferować. Skuteczność schematu trójlekowego jest bardzo wysoka, mediana dla pacjentów leczonych schematem trójlekowym to prawie 30 miesięcy; jest ona niemal dwukrotnie dłuższa niż w przypadku schematu dwulekowego – mówił prof. Giannopoulos. Zwracał uwagę, że wszystkie te leki są hematologom dobrze znane. – Warto wykorzystać daratumumab w schemacie z karfilzomibem i deksametazonem: pacjenci tego schematu potrzebują, to oczekiwana decyzja na „tu i teraz” – mówił prof. Giannopoulos. – To bardzo ważny schemat, potrzebny pacjentom. Leki są dobrze znane, stosujemy je z sukcesami w innych połączeniach – potwierdzała prof. Ewa Lech-Marańda.
Najczęstszy agresywny chłoniak i terapia CAR-T
Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) to najczęstszy chłoniak u osób dorosłych: co roku w Polsce jest ok. 1,5 tys. przypadków nowych zachorowań. To choroba agresywna, szybko postępująca, a jednocześnie u znacznej części pacjentów może być wyleczona. Największe szanse na wyleczenie mają chorzy już w pierwszej linii, w której standardem jest chemioimmunoterapia, do której można dodać (od niedawna w refundacji) nowoczesny lek celowany (polatuzumab wedotyny). U pewnej części pacjentów choroba jednak wraca. W Polsce dla pacjentów po drugim nawrocie jest możliwość podania terapii CAR-T.
– Obecnie w Polsce już prawie 200 pacjentów zostało zakwalifikowanych do leczenia CAR-T. Jesteśmy entuzjastami tej terapii, gdyż uratowała życie wielu chorym, dla których nie mieliśmy już żadnej opcji. To zarówno młodzi pacjenci, jak osoby w wielu 70 lat, którzy wcześniej mogli otrzymać tylko terapię paliatywną. U ok. 50 proc. chorych udaje się osiągnąć wieloletnie przeżycia, a dane z ostatniej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) pokazują, że jeśli pacjent ma remisję trwającą przez 2 lata, to jest duża szansa na wieloletnią remisję i wyleczenie – mówiła prof. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Zdaniem ekspertów, warto, by terapia CAR-T mogła być stosowana od drugiej linii w grupie chorych źle rokujących, którzy nie odpowiadają na leczenie pierwszej linii lub mają szybką wznowę choroby.
– W większości krajów europejskich i USA terapia CAR-T jest stosowana już na tym etapie: wyniki leczenia są dużo lepsze niż wówczas, gdybyśmy zastosowali takie leczenie w trzeciej linii – zaznaczała prof. Lidia Gil, zwracając uwagę, że w Polsce jest 11 ośrodków akredytowanych do przeprowadzenia terapii CAR-T (w tym 2 u dzieci) i wszystkie mają duże doświadczenie w jej podawaniu. – Wydaje się, że przesunięcie tej terapii do drugiej linii poprawi wyniki leczenia pacjentów z chłoniakami opornymi/ nawrotowymi. Myślę, że zmniejszy się dzięki temu liczba pacjentów, których dziś kwalifikujemy do trzeciej linii – mówiła prof. Gil.
Chłoniak Hogdkina i leczenie celowane
W Polsce co roku odnotowuje się ok. 700 nowych przypadków chłoniaka Hodgkina: często jest to choroba ludzi młodych, wchodzących w dorosłe życie, zakładających rodziny, rozpoczynających karierę zawodową. To chłoniak agresywny, jednak w przypadku szybkiego zdiagnozowania i rozpoczęcia leczenia wyniki są dobre. W przypadku pacjentów we wczesnych stadiach (1 i 2) wyleczalność już w pierwszej linii przekracza 90 proc.; w stadiach zaawansowania 3. i 4. wyleczalność po leczeniu pierwszej linii wynosi ok. 70 proc.
U części pacjentów choroba jednak powraca. Lekiem, który zmienił ich rokowanie, jest brentuksymab vedotin, stosowany już w przypadku choroby opornej i nawrotowej. Od 1 stycznia 2024 roku jest on również refundowany w pierwszej linii dla pacjentów w 4. stadium zaawansowania.
– Wyniki leczenia są bardzo dobre, jednak 70 czy 90 proc. to nie jest 100 procent, a chcielibyśmy wyleczyć wszystkich. Refundacja już w pierwszej linii dla pacjentów w 4. stadium choroby to był bardzo dobry ruch. Musimy jednak pamiętać, że 3. stadium zaawansowania to również choroba zaawansowana, dlatego bardzo zależałoby nam, żeby mieć możliwość stosowania brentuksymabu vedotin także u tych pacjentów – mówił prof. Tomasz Wróbel, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku UM we Wrocławiu zaznaczając, że chorzy na chłoniaka Hodgkina to bardzo często populacja ludzi młodych, dlatego leczenie powinno być jak najbardziej skuteczne, a jednocześnie jak najmniej toksyczne. Intensywna chemioterapia może powodować nie tylko wczesne, ale też późne powikłania, m.in. w postaci wtórnych nowotworów czy chorób sercowo-naczyniowych. Mniej intensywna chemioterapia oraz dodanie leku celowanego powoduje zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych.
– Badanie randomizowane porównujące stosowanie brentuksymabu vedotin do klasycznej chemioterapii pokazało mniejsze ryzyko pojawienia się wtórnych nowotworów w grupie leczonej brentuksymabem. To jedna z przyczyn, dlaczego warto tę terapię stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą – podkreślił prof. Wróbel, zaznaczając, że już dziś w wielu przypadkach możliwość wyleczenia pacjenta z nowotworu hematologicznego jest faktem. – To nie jest kwestia przyszłości, tylko teraźniejszości; chłoniak Hodgkina jest tego przykładem, a zastosowanie brentuksymabu vedotin w kolejnej grupie pacjentów może się do tego przyczynić – zaznaczył prof. Wróbel.
Ostra białaczka szpikowa: leczenie celowane dodane do chemioterapii
– Ostra białaczka szpikowa to stan zagrożenia życia, to choroba, w przypadku której musimy bardzo szybko podjąć decyzję o sposobie leczenia – podkreślała prof. Lidia Gil.
Dzięki badaniom genetycznym można stwierdzić, z jakim typem ostrej białaczki szpikowej mamy do czynienia i odpowiednio dobrać leczenie. Najczęstszą identyfikowaną mutacją w ostrej białaczce szpikowej jest mutacja FLT3, której obecność wiąże się z ryzykiem nawrotu choroby i dużą opornością na kolejne linie leczenia.
Możliwości leczenia tej grupy pacjentów w ostatnich latach bardzo się jednak poprawiły: obecnie już od początku jest możliwość dodania do chemioterapii terapii celowanej (midostauryna). Również w przypadku nawrotu choroby chorzy mogą otrzymać leczenie celowane z zastosowaniem inhibitora FLT3 (gilterytynib).
– Wprowadzenie leków celowanych nakierowanych na FLT3 to była ogromna zmiana dla pacjentów. Korzystamy z tego leczenia; w przypadku gilterytynibu to leczenie doustne, które okazało się bardziej skuteczne niż intensywna chemioterapia w nawrocie. Cieszymy się z możliwości stosowania tego leku. Bardzo byśmy też chcieli, by była możliwość zastosowania go w terapii podtrzymującej po allotransplantacji: wyniki badań pokazują, że jego podawanie byłoby bardzo efektywne – zaznaczała prof. Lidia Gil.
Zwracała uwagę, że w przypadku leczenia ostrej białaczki szpikowej postęp w ostatnich latach jest ogromny, konieczne jest jednak wykonanie szybko bardzo precyzyjnej diagnostyki genetycznej. – Profil genetyczny pacjenta jest konieczny, by zastosować jak najlepsze leczenie, w tym leczenie celowane; każdy dodatek leku celowanego poprawia wyniki leczenia pacjentów – zwracała uwagę prof. Gil.
Ostra białaczka limfoblastyczna i terapia przeciwciałami bispecyficznymi
W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej oprócz leków celowanych i terapii CAR-T przełomem było zastosowanie tzw. przeciwciał bispecyficznych. Jeden z leków tej grupy (blinatumomab) jest już refundowany w drugiej linii leczenia u dorosłych i dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. W ostatnim czasie pojawiły się jednak doniesienia, że warto ten lek stosować już od pierwszej linii u niektórych chorych (chodzi o konsolidację leczenia pacjentów z Ph- ostrą białaczką limfoblastyczną B komórkową, będących w pierwszej całkowitej remisji, z ujemnym stanem minimalnej choroby resztkowej). Potwierdziła to prof. Ewa Lech-Marańda:
– Wyniki badań były prezentowane na ostatnim zjeździe ASH (Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego); zapewne rejestracja w UE takiego leczenia będzie jeszcze w tym roku. Charakterystyczne jest to, ze zarówno terapia CAR-T, jak przeciwciała bispecyficzne są przesuwane na coraz wcześniejsze linie leczenia – zaznaczała konsultant krajowa. Stwierdziła, że w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia być może w przyszłości będzie można stosować immunochemioterapię w pierwszej linii, całkowicie pozbawioną leków cytostatycznych. – W przypadku tego podtypu ostrej białaczki limfoblastycznej być może będziemy mogli stosować blinatumumab w połączeniu z inhibitorem kinazy tyrozynowej, bo takie badania również są. To jest przyszłość; myślę, że będzie to absolutnie największy przełom w ostrej białaczce limfoblastycznej – zaznaczyła konsultant krajowa.
W stronę leczenia ambulatoryjnego
Eksperci podkreślali, że nowoczesne leki są bardzo potrzebne, ale konieczna jest też zmiana organizacji leczenia, gdyż wysoko specjalistyczne ośrodki hematologiczne nie są w stanie zająć się leczeniem wszystkich chorych hematologicznych. Dużym problemem z punktu widzenia pacjentów jest z kolei długi czas od podejrzenia choroby do dostania się do ośrodka hematologicznego. Z drugiej jednak strony wielu pacjentów jest niepotrzebnie kierowanych do hematologów przez lekarzy POZ, co powoduje opóźnienia w leczeniu tych chorych, dla których szybkie jego rozpoczęcie jest kwestią życia.
– Gdy pacjent trafi już do ośrodka, jest możliwość dobrego leczenia i dostęp do wielu technologii lekowych. Problem jest jednak często wcześniej: z uzyskaniem szybkiej ścieżki diagnostycznej. Zwracają się do nas z tym problemem pacjenci i ich rodziny, staramy się interweniować – mówiła Marzanna Bieńkowska, zastępca dyrektora Departamentu Współpracy Biura Rzecznika Praw Pacjenta, zachęcając do korzystania w takich sytuacjach z infolinii i pomocy Rzecznika Praw Pacjenta.
Pacjenci otrzymujący diagnozę i skierowanie do lekarza hematologa, często nie wiedzą, gdzie się leczyć. – Staramy się pomóc, edukować, korzystamy ze wsparcia organizacji pacjentów; informujemy, gdzie są ośrodki, które specjalizują się w danym schorzeniu – zaznaczała dyrektor Bieńkowska.
Lepszej organizacji leczenia ma służyć pilotaż Krajowej Sieci Hematologicznej, przygotowany przez prof. Ewę Lech-Marańdę wraz z całym środowiskiem hematologów. Jego wdrożenie – a po jego zakończeniu i ewaluacji wprowadzenie Krajowej Sieci Hematologicznej – jest konieczne, gdyż wysoko specjalistyczne ośrodki nie będą w stanie poradzić sobie ze wszystkimi pacjentami, których jest coraz więcej, m.in. ze względu na skuteczność leczenia; często jednak musi ono być prowadzone przewlekle. Ważne jest również to, że coraz częściej jest możliwe prowadzenie leczenia nie w szpitalu, tylko w trybie ambulatoryjnym (m.in. dzięki temu, że wiele nowoczesnych leków to leki doustne, podskórne lub podawane w krótkich wlewach dożylnych).
– Dzięki nowym lekom możemy wyleczyć lub przedłużyć życie wielu pacjentów. Kwestia Krajowej Sieci Hematologicznej jest kluczowa dla dalszego rozwoju hematologii, gdyż jeśli nie poprawimy organizacji pracy, to najlepsze leki nie spełnią swojej roli – potwierdził prof. Wróbel.
W debacie „Czy nowotwory hematologiczne będzie można wyleczyć? Hematoonkologia dziś i hematoonkologia jutra” udzieł wzięli: Prof. Ewa Lech-Marańda, krajowa konsultant w dziedzinie hematologii, Marzanna Bieńkowska, zastępca dyrektora Departamentu Współpracy Biura Rzecznika Praw Pacjenta, Prof. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Prof. Krzysztof Giannopoulos, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, Prof. Tomasz Wróbel, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, UM we Wrocławiu