Prof. Jolanta Sykut-Cegielska, konsultant krajowy w dziedzinie pediatrii metabolicznej, kierownik Kliniki Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie: Oczywiście, wspólny dla nich jest już sam fakt, że są ultrarzadkie. Trudno nawet w miarę dokładnie określić, jak wygląda zachorowalność, gdyż choroby te są niedorozpoznawane, o niespecyficznym i niejednoznacznym obrazie klinicznym. Wiedza wśród lekarzy na ich temat jest bardzo ograniczona, i dotyczy to nie tylko lekarzy POZ, ale i specjalistów. Dlatego od wielu lat ja i mój zespół wraz z innymi specjalistami pediatrii metabolicznej staramy się poszerzać tę wiedzę w innych ośrodkach. W Polsce mamy obecnie ok. 30 zdiagnozowanych pacjentów z HPP i podobną liczbę z LAL-D. Jak bardzo rzadkie są to jednostki, może świadczyć fakt, że szacowana częstość w Europie ciężkiej postaci hipofosfatazji to jedno na 300 tys. urodzeń.
To, co łączy te dwie choroby, to blok enzymatyczny, tzn. deficyt lub brak specyficznego enzymu. Dla HPP jest to enzym o nazwie fosfataza alkaliczna, dla LAL -D – lizosomalna kwaśna lipaza. Bez tych enzymów organizm nie może normalnie funkcjonować, pacjent zaczyna chorować. Obie te choroby należą do wrodzonych wad metabolizmu.
Czytaj też:
Plan dla Chorób Rzadkich przyjęty przez rząd. Znamy główne założenia
Różne enzymy, a więc i różne objawy wywołane ich brakiem. A ponieważ są to choroby niespecyficzne, zapewne i objawy są na tyle mało charakterystyczne, że można je przypisać innym schorzeniom. Zaś od tego tylko krok od niewłaściwego leczenia. Jedno z dzieci chorych na HPP leczono dużymi dawkami witaminy D, gdyż lekarz uznał, że deformacja kości była spowodowana niedoborem tej witaminy. Jakie objawy powinny zwrócić uwagę lekarza, że może mieć do czynienia z HPP lub LAL-D?
Hipofosfatazja jest również nazywana chorobą kruchych kości, co już wiele wyjaśnia. Fosfataza alkaliczna jest odpowiedzialna za mineralizację kości. Kiedy tego enzymu brakuje lub jego aktywność jest znikoma, dochodzi do zmian przypominających nasiloną krzywicę, prowadzących do deformacji kości, nawracających patologicznych złamań nawet bez widocznych urazów, osłabienia mięśni. Jeśli lekarz postawi błędne rozpoznanie krzywicy z niedoboru witaminy D i zaleci stosowanie dużych jej dawek, może to skutkować ciężką hiperkalcemią i nefrokalcynozą, a w konsekwencji niewydolnością nerek. Dzieci przedwcześnie tracą zęby, już te mleczne, które same wypadają. Jeśli choroba ujawnia się w okresie niemowlęcym, pojawiają się problemy z osiąganiem przez dziecko kolejnych etapów rozwoju – z siedzeniem, wstawaniem, chodzeniem. Dzieci z HPP często są uważane za leniwe, bo wolą leżeć, niż chodzić, co przy tym schorzeniu jest zrozumiałe, gdyż każdy ruch powoduje silny ból i przewlekłe zmęczenie.
Na hipofosfatazję chorują niemowlęta, dzieci i dorośli, ale wyróżnia się też postać prenatalną, zaliczaną do najcięższych, przebiegającą z deformacją całego szkieletu i niewydolnością oddechową. Ta ostatnia jest najczęstszą przyczyną śmierci w pierwszym roku życia pacjentów z perinatalną i niemowlęcą postacią HPP, a zaledwie 1/3 pacjentów przeżywa do piątego roku życia.
W przypadku LAL-D, wywołanej niedoborem kwaśniej lipazy lizosomalnej, wyróżnia się dwa odrębne fenotypy – postać wczesną, występującą w wieku niemowlęcym, o bardzo ciężkim przebiegu, co wynika z głębokiego niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej lub całkowitego braku aktywności enzymu, i postać późną, określaną jako chorobę spichrzania estrów cholesterolu, z zachowaną resztkową aktywnością enzymu. Ta postać zwykle występuje u starszych dzieci i dorosłych, ma łagodniejszy przebieg.
W postaci wczesnej objawy pojawiają się już w pierwszych tygodniach życia noworodka – to intensywne wymioty, powiększenie wątroby i śledziony, niedokrwistość, biegunki tłuszczowe, zwapnienia nadnerczy, zahamowanie wzrostu. Dochodzą do tego zaburzenia krzepnięcia, cholestaza, wysoka aktywność transaminaz, podwyższone stężenie triglicerydów. Większość pacjentów nie dożywa 3. miesiąca życia. Splenomegalia, hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby, z czasem włóknieniem postępującym aż do marskości, zaburzenia wchłaniania oraz przedwczesne procesy miażdżycowe spowodowane hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią to częste objawy w późniejszej postaci LAL-D.
Jak wygląda diagnostyka tych chorób, gdy lekarz już podejrzewa, że to może być któraś z nich? Jakie testy, jakie badania wówczas zleca?
Podstawą rozpoznania hipofosfatazji jest oznaczanie poziomu fosfatazy alkalicznej. Nie jest to badanie skomplikowane, wykonuje się je z krwi obwodowej. Problem może jednak stanowić interpretacja wyniku. Dolna granica dla tego enzymu różni się w zależności od wieku czy płci pacjenta i jest znacznie wyższa u dzieci w porównaniu z dorosłymi.
Czytaj też:
Prof. Mitkowski: Dogonimy Europę w długości życia. Jest warunek
W przypadku LAL-D wykonuje się badanie aktywności kwaśnej lipazy lizosomalnej w leukocytach krwi lub fibroblastach skóry. Diagnostykę można wykonywać także z wykorzystaniem metody suchej kropli krwi. Coraz powszechniejsza staje się analiza molekularna z zastosowaniem metody sekwencjonowania następnej generacji, szczególnie w wątpliwych przypadkach i kiedy choroba ma przebieg skąpoobjawowy.
Leczenie chorób rzadkich, a tym bardziej ultrarzadkich, to wielki problem, nie tylko w naszym kraju. W przypadku blisko 90 proc. tych chorób nie opracowano dotąd terapii. Ostatnie lata jednak i w chorobach sierocych przyniosły wiele nowego, co odczuwają i polscy pacjenci. Jak to wygląda w przypadku hipofosfatazji i LAL-D?
Istotnie; to, co przedtem mogliśmy zaproponować chorym, to leczenie objawowe, tylko w niewielkim stopniu poprawiające stan pacjenta. Innego leczenia nie było. Po prostu nie mieliśmy innej alternatywy. Sytuacja się zmieniła wraz z pojawieniem się nowych technologii lekowych, np. zastępczej terapii enzymatycznej.
Leczenie enzymatyczne, polegające na wprowadzeniu do organizmu brakującego, wyprodukowanego sztucznie enzymu, okazało się przełomem. Diametralnie zmienia ono przebieg choroby i rokowania chorych.
Na dziś jest to jedyna forma leczenia, która okazała się tak skuteczna w przypadku HPP i LAL-D. Jeśli zostanie podana odpowiednio wcześnie, wielu pacjentów dzięki niej będzie mogło prowadzić prawie normalne życie – pracować, spełniać się w różnych rolach. Chcielibyśmy, by pacjenci w Polsce mieli dostęp do takiego leczenia; dziś zaledwie kilkoro dzieci z HPP i kilkoro młodych pacjentów z LAL -D otrzymuje terapię w ramach leczenia charytatywnego.
Czy terapie enzymatyczne można określić jako przyczynowe w przeciwieństwie do leczenia objawowego?
To niezupełnie tak jest. Terapie przyczynowe ukierunkowane są na określone geny, ich kopie są wprowadzane z wykorzystaniem wektorów wirusowych. Natomiast w tych chorobach rzadkich chodzi o uzupełnianie brakujących enzymów, a więc sytuacja wygląda inaczej. Co prawda, spotykam się z nazywaniem zastępczej terapii enzymatycznej leczeniem przyczynowym, ale sądzę, że wynika to z samej skuteczności leczenia enzymatycznego.
Czytaj też:
Mama dziewczynki z mukowiscydozą: Czekamy na dostęp do leczenia. Ale czekanie 12 lat to byłby dramat
Terapie enzymatyczne są stosowane na tyle długo, że znany jest ich profil skuteczności i bezpieczeństwa. W przypadku HPP klinicyści mówią wręcz o spektakularnych efektach terapii. Jednak nie jest ona refundowana dla polskich pacjentów, podobnie jak terapia enzymatyczna LAL-D. Dlaczego?
My ze swej strony opiniujemy zasadność tych refundacji, apelujemy, prosimy, tłumaczymy, jak ważne jest wykorzystanie zastępczej terapii enzymatycznej, pokazujemy, jak dobrze funkcjonują programy lekowe, które powinny być uruchomione również dla pacjentów z hipofosfatazją i LAL-D. Zwłaszcza że dla tych dwóch chorób nie ma alternatywnych technologii.
Decydenci, którzy podejmują ostateczne decyzje refundacyjne, powinni brać pod uwagę nie tylko te koszty bezpośrednie, ale także te odległe, generowane przez chorobę w dalszej perspektywie. Wczesne wprowadzenie leczenia zapobiegnie rozwojowi tych chorób. Przykładowo wczesne wprowadzenie terapii enzymatycznej u dzieci pozwoli im na dalszy rozwój w takim tempie, jak rozwijają się ich rówieśnicy, na zachowanie normalnego dzieciństwa, a w przyszłości na rozwój osobisty, zawodowy i aktywny udział w życiu społecznym.
Dlatego zarówno my, jak i pacjenci oraz ich rodziny zabiegamy o to, by jak najszybciej doszło do refundacji terapii dla tych pacjentów, którzy najbardziej takiego leczenia potrzebują, kwalifikują się do niego i najbardziej na nim skorzystają.