Zespół Alagille’a to choroba rzadka – jakie objawy u dziecka mogą nasuwać jej podejrzenie i jak często ona występuje?
Prof. Anna Liberek, kierownik Oddziału Pediatrycznego Szpitala św. Wojciecha – Copernicus w Gdańsku: Nazwa „zespół Alagille'a” pochodzi od nazwiska francuskiego gastroenterologa, prof. Daniela Alagille'a, który pod koniec lat 60. XX wieku jako pierwszy opisał tę chorobę. Zauważył on u pacjentów o charakterystycznym fenotypie, czyli wyglądzie twarzy, podobne objawy chorobowe ze strony wątroby i dróg żółciowych. Zespół Alagille’a jest to choroba dziedziczna, czyli uwarunkowana genetycznie, przede wszystkim spowodowana mutacją w genie JAG1. Objawy choroby mogą występować już w bardzo wczesnym okresie niemowlęcym, czyli w pierwszych miesiącach życia, zwykle jako żółtaczka cholestatyczna (podwyższony poziom bilirubiny bezpośredniej lub kwasów żółciowych), gdyż choroba dotyczy praktycznie zawsze wątroby i dróg żółciowych, co skutkuje ich nieprawidłową budową. Powoduje to zaburzenia w odpływie żółci z wątroby, prowadząc do zastoju w niej żółci. Trzeba jednak pamiętać, że w przebiegu zespołu Alagille’a mogą także występować nieprawidłowości w obrębie innych narządów. Jest to więc choroba ogólnoustrojowa. Częstość występowania wynosi około 1 na 30-70 tys. żywo urodzonych dzieci. Na podstawie danych epidemiologicznych szacuje się, że rocznie w Polsce rodzi się kilkoro dzieci z zespołem Alagille’a, z czego u 2-5 z nich występuje świąd cholestatyczny.
Jak wspomniałam, chorzy na zespół Alagille’a często mają charakterystyczny wygląd twarzy: wypukłe czoło, głęboko osadzone i szeroko rozstawione oczy, szeroką nasadę nosa, mały, szpiczasty podbródek. Jednak u najmłodszych dzieci te charakterystyczne cechy są zdecydowanie mniej zauważalne.
Kiedy powinno się więc u dziecka podejrzewać zespół Alagille’a?
Zespół Alagille’a można podejrzewać w kilku przypadkach. Po pierwsze, u niemowlęcia z przedłużającą się żółtaczką, gdy stwierdzamy podwyższony poziom bilirubiny bezpośredniej (cholestazę). Po drugie, jeśli u dziecka występuje żółtaczka i uporczywy świąd skóry – u najmłodszych niemowląt może on manifestować się nasilonym niepokojem nocnym. Ponadto, zespół Alagille’a należy podejrzewać u dzieci z żółtaczką cholestatyczną i opisanym wcześniej charakterystycznym wyglądem twarzy, a także, jeśli dodatkowo stwierdza się wady serca, wady w obrębie narządu wzroku, w nerkach, w układzie kostnym.
Jak rozpoznaje się zespół Alagille'a? Czy konieczne jest wykonanie badania genetycznego?
W celu klinicznego rozpoznania zespołu Alagille’a należy stwierdzić 3 z 5 cech, takich jak: żółtaczka cholestatyczna (stężenie bilirubiny bezpośredniej powyżej 1 mg/dl); charakterystyczne rysy twarzy; wada serca (najczęściej zwężenie zastawki tętnicy płucnej czy obwodowych tętnic płucnych); wady kręgosłupa; charakterystyczna wada narządu wzroku. U tych chorych występuje także zwykle nasilony świąd skóry.
U osób z cholestazą i podejrzeniem zespołu Alagille'a należy wykonać szereg podstawowych badań laboratoryjnych, oceniających funkcję wątroby (ALT, AST) oraz cholestazę – w tym celu należy zbadać stężenie kwasów żółciowych, bilirubiny i jej rozkładu we krwi (tzw. frakcji: pośredniej i bezpośredniej), aktywność enzymu GGT. Takie oznaczenie bilirubiny jest badaniem podstawowym, wykonywanym w każdym laboratorium. Jest to konieczne, ponieważ sama orientacyjna, przezskórna (za pomocą bilirubinometru) ocena stężenia bilirubiny nie jest wystarczająca. Konieczne jest również wykonanie badań obrazowych: USG jamy brzusznej z oceną wątroby i dróg żółciowych, nerek oraz RTG kręgosłupa. Konieczne są konsultacje: kardiologiczna, okulistyczna.
Jeśli to możliwe, diagnoza powinna być potwierdzona odpowiednim badaniem genetycznym, które jest szczególnie ważne u chorych, u których nie obserwuje się charakterystycznego wyglądu twarzy.
Jakie są konsekwencje rozwoju tej choroby?
Przewlekła cholestaza występująca u chorych z zespołem Alagille’a może skutkować postępującym włóknieniem wątroby i w następstwie jej marskością. Kilkadziesiąt procent pacjentów cierpiących na tę rzadką chorobę wymaga w przyszłości transplantacji wątroby, co wiąże się nie tylko z poważnymi konsekwencjami zdrowotnymi, ale również dodatkowymi kosztami dla systemu ochrony zdrowia. Należy podkreślić, że u chorych z zespołem Alagille’a niepoddający się leczeniu zachowawczemu, uporczywy świąd skóry może być istotnym wskazaniem przyspieszającym decyzję o przeszczepieniu wątroby. Pacjenci z tą chorobą są również w grupie zwiększonego ryzyka onkologicznego: rozwoju nowotworu wątroby.
U chorych na zespół Alagille’a często występują także problemy dotyczące innych narządów – najczęściej (u >90 proc. osób) stwierdza się patologie w układzie sercowo-naczyniowym (często ciężkie, złożone wady serca), ponadto w obrębie układu kostnego (m.in. kręgi motyle), narządzie wzroku czy w nerkach. Objawy i ich nasilenie są mocno zróżnicowane u poszczególnych chorych.
Jednym z objawów zespołu Alagille’a jest uporczywy świąd skóry. Jak bardzo wpływa on na życie dzieci z tą chorobą i ich rodzin?
Uporczywy świąd skóry – będący skutkiem gromadzenia się kwasów żółciowych w organizmie – jest jednym z charakterystycznych objawów w zespole Alagille’a. U najmłodszych dzieci manifestuje się on jako nasilony niepokój, zaburzenia snu. Starsze dzieci same zgłaszają dyskomfort związany ze świądem, na skórze pojawiają się wówczas ślady po zadrapaniach (tzw. przeczosy), a nawet krwawiące rany i strupy.
Dla chorych z zespołem Alagille’a uporczywy świąd skóry jest bardzo dokuczliwą dolegliwością. U dzieci w wieku szkolnym obserwuje się upośledzenie uwagi, które może skutkować złymi wynikami w nauce. U nastolatków mogą występować myśli i zamiary samobójcze. Jest to również znaczne obciążenie dla rodzin ze względu na konsekwencje emocjonalne i finansowe – w wielu przypadkach konieczna jest rezygnacja z aktywności zawodowej jednego z rodziców.
W jaki sposób pojawienie się nowych metod leczenia zmieniło sytuację pacjentów z zespołem Alagille’a? Jak wpływają one na jakość życia i rokowanie chorych?
Do czasu zarejestrowania inhibitorów transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter – IBAT) w USA i Europie, leczenie pacjentów z zespołem Alagille’a opierało się na postępowaniu polegającym na leczeniu żywieniowym, suplementacji witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K) oraz – ze względu na współistniejące objawy ze strony innych narządów – także na opiece wielospecjalistycznej, przede wszystkim kardiologicznej. W leczeniu nasilonego świądu, stanowiącego prawdziwe wyzwanie terapeutyczne, stosowane były takie leki jak: kwas ursodeoksycholowy (UDCA), rifampicyna, cholestyramina, leki przeciwalergiczne czy uspokajające, które często nie przynosiły oczekiwanych efektów. Leki te są stosowane w zespole Alagille’a poza wskazaniami rejestracyjnymi. Gdy leczenie objawowe nie przynosiło oczekiwanych korzyści, podejmowane były interwencje chirurgiczne, jak częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci, które wiąże się z wyłonieniem stomii, co znacząco obniża jakość życia pacjentów i jest w wielu przypadkach (młodzież) nieakceptowane. W ciężkich przypadkach, gdy u chorych doszło do marskości wątroby lub zastosowane wcześniej terapie okazały się nieskuteczne, konieczna jest transplantacja tego narządu.
Aktualnie możliwość zastosowania leków z grupy inhibitorów IBAT – także u najmłodszych niemowląt (nawet w pierwszym półroczu życia) w ogromnym stopniu zminimalizowało lub całkowicie zlikwidowało uporczywy objaw, jakim jest świąd skóry. Ma to ogromny związek z poprawą jakości życia pacjentów i ich bliskich. Dzieci uczęszczają do szkoły, mają lepszy nastrój, nie doświadczają depresji, lepiej funkcjonuje ich rodzina.
Stosując leki z grupy inhibitorów IBAT nie tylko liczymy na zmniejszenie lub zlikwidowanie świądu, ale także – w związku ze spadkiem stężenia kwasów żółciowych – na opóźnienie postępu włóknienia wątroby, a w konsekwencji ograniczenie wskazań do transplantacji wątroby.
Obecnie chorzy z zespołem Alagille’a mają dostęp do jednej z nowych opcji terapeutycznych. Czy zaspokaja to potrzeby pacjentów? Jakie są aktualne wytyczne kliniczne w tym aspekcie?
Do niedawna leki z grupy inhibitorów IBAT były dostępne dla polskich pacjentów z zespołem Alagille’a jedynie w ramach Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL). Jest to dość trudna ścieżka. Procedura RDTL wymaga m.in. uzyskania akceptacji konsultanta wojewódzkiego w danej dziedzinie, dyrekcji placówki medycznej, wnioskowania do NFZ, co znacznie komplikuje ścieżkę i opóźnia dostęp chorego do optymalnej terapii.
Od lipca 2025 roku jeden z inhibitorów IBAT dostępny jest dla pacjentów z zespołem Alagille’a w ramach programu lekowego. Jest to znacznie prostsza procedura, w której o włączeniu terapii u konkretnych chorych decyduje klinicysta, oczywiście w oparciu o kryteria kwalifikacji do danego programu lekowego. Uważam również, że w ramach programu lekowego powinny być przewidziane środki na wykonywanie badań genetycznych, które są kosztowne i umożliwiłyby szerszy dostęp do nowoczesnej diagnostyki.
Moim zdaniem konieczny jest także dostęp w ramach programu lekowego do innych preparatów z grupy inhibitorów IBAT (aktualnie do leczenia świądu w zespole Alagille’a zarejestrowane są jedynie dwa leki z tej grupy). Idea ich działania jest podobna, ale nie są to leki identyczne.
To klinicysta z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu zespołu Alagille’a, w oparciu o aktualną wiedzę, objawy kliniczne i wyniki badań danego chorego, powinien indywidualnie podjąć decyzję, jaką terapię zastosuje. Ponadto, w przypadku braku odpowiedzi lub nietolerancji pacjenta na jeden z refundowanych leków, dostępność innych terapii umożliwiłaby chorym dalsze leczenie w ramach programu lekowego. Pacjent nie traci wówczas możliwości korzystania z nowoczesnych metod terapeutycznych, rekomendowanych przez ekspertów w wytycznych klinicznych. W niektórych krajach europejskich tak to już funkcjonuje.
Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą EASL (ang. European Association for the Study of the Liver) z 2024 roku rekomendują: „Gdy leczenie jest dostępne, terapia inhibitorami IBAT powinna być oferowana pacjentom z zespołem Alagille’a (ALGS) i cholestatycznym świądem”. Jako środowisko klinicystów, mamy nadzieję, że w najbliższym czasie wszyscy polscy pacjenci z zespołem Alagille’a będą mieli dostęp do najnowszych, skutecznych terapii.
Artykuł powstał w ramach Tematu Tygodnia: „Rzadkie choroby wątroby – z czym mierzą się pacjenci i ich rodziny?”, którego partnerem jest Ipsen Poland sp. z o.o.
ALLSC-PL-000411