Katarzyna Pinkosz: Terapie CAR-T to jeden z największych przełomów w ostatnich latach w medycynie, zwłaszcza w onkologii i hematoonkologii. Czym różni się ona od innych sposobów leczenia w hematoonkologii?
Prof. dr hab. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu: To naprawdę fascynująca terapia, która została zarejestrowana na świecie w 2017 roku. Wykorzystuje układ immunologiczny pacjenta; komórki T, które są odpowiedzialne za odporność przeciwnowotworową. Po pobraniu od pacjenta podlegają one modyfikacji genetycznej, która powoduje, że układ immunologiczny z łatwością rozpoznaje komórkę nowotworową i ją niszczy. Dodatkowo, zmodyfikowane komórki T mają zdolność do namnażania się i do ekspansji w organizmie pacjenta. W związku z tym to jak gdyby „żywy lek”, który po podaniu pozostaje w organizmie i nadal zwalcza chorobę nowotworową.
Mam świadomość, że jesteśmy na początku drogi, jeśli chodzi o terapię CAR i wszystkie kolejne, które z niej wyrastają. Na pewno będą coraz bardziej nowoczesne. Do dziś to leczenie uratowało życie wielu pacjentów. Dodaje nam to siły, gdy kwalifikujemy kolejnych pacjentów do tej terapii i ją prowadzimy.
Chociaż, trzeba przyznać – nie jest to jeszcze metoda w 100 proc. skuteczna.
Użyła Pani słów: „żywy lek”. Faktycznie terapia CAR-T działa nie tylko w momencie podania, ale również później?
Dokładnie tak. W leczeniu nowotworów odchodzimy od chemioterapii; oczywiście, przed podaniem zmodyfikowanych komórek musimy przygotować pacjenta i podać mu pewne leki, które są oparte o chemioterapię, aczkolwiek mało intensywną; głównie jest to leczenie o charakterze immunosupresyjnym. Po podaniu pacjentowi zmodyfikowane genetycznie limfocyty T łączą się z komórkami nowotworowymi i je niszczą. Tak, jak wspomniałam: lek jest stale obecny w organizmie; jeżeli powstaną i będą rozwijać się kolejne komórki nowotworowe, to zostaną zwalczone.
O CAR-T mówi się też: „nadzieja dla pacjentów, dla których już nie było nadziei”, którzy otrzymali już wiele terapii i nie pozostało już dla nich nic. Część z nich udało się wyleczyć dzięki CAR-T?
Pierwsza rejestracja terapii CAR faktycznie dotyczyła pacjentów, u których wyczerpano już wszelkie dostępne metody leczenia i tak naprawdę mogliśmy w ich przypadku myśleć tylko o opiece hospicyjnej, paliatywnej. Pierwszy nasz pacjent, którego leczyliśmy technologią CAR, miał 27 lat. Jak rozmawiać o opiece hospicyjnej u tak młodych ludzi?
Zastosowanie terapii CAR – jedna infuzja 68 ml – doprowadziła u niego do remisji choroby! Leczenie przeprowadziliśmy w listopadzie 2019 roku. Ten młody człowiek od tej pory pozostaje w remisji.
Po takim czasie można już mówić o wyleczeniu?
Dzisiaj w przypadku pacjentów z chłoniakami agresywnymi, którzy są w remisji przez dwa lata od podania infuzji CAR-T, nie mają objawów choroby, mówimy o wyleczeniu. W odniesieniu do chłoniaka jest to udowodnione.
Natomiast obecnie terapia CAR-T znajduje swoje miejsce w nieco innej fazie leczenia: przesuwamy ją na wcześniejsze etapy: wtedy jej efektywność i bezpieczeństwo są znacznie większe. Dziś możemy już w ten sposób leczyć w Polsce i rzeczywiście udaje się nam uratować wielu pacjentów.
Ilu pacjentów w Polsce już otrzymało terapię CAR-T? I w ilu ośrodkach jest stosowane takie leczenie?
W tej chwili w Polsce jest 15 ośrodków akredytowanych do prowadzenia terapii CAR, w tym dwa pediatryczne, które głównie stosują terapię CAR w ostrej białaczce limfoblastycznej. Mamy też 13 ośrodków dla dorosłych, które stosują tę terapię w leczeniu chłoniaków i ostrej białaczki limfoblastycznej.
Mam przyjemność być przewodniczącą zespołu, który kwalifikuje w Polsce pacjentów z chłoniakami do terapii CAR. Do końca kwietnia zakwalifikowaliśmy do tego leczenia 348 pacjentów. Jeśli chodzi o pacjentów z ostrymi białaczkami limfoblastycznymi, to terapię CAR-T otrzymało ok. 50 pacjentów w Polsce.
Czyli w sumie ok. 400 pacjentów w Polsce było już poddanych takiemu leczeniu. Większość z nich w ośrodku w Poznaniu, którym Pani kieruje?
W naszym ośrodku przeprowadziliśmy już ponad 160 podań, jeśli chodzi o pacjentów z chłoniakami. Mamy coraz więcej doświadczeń w jej stosowaniu; może ona być również stosowana na wcześniejszym etapie leczenia, dlatego wyniki są coraz lepsze. Uczymy się, jak najlepiej zastosować to leczenie, jak dobrać do niego pacjentów. Jest to bardzo efektywna terapia, mimo że kosztowna – i nie chodzi tylko o koszty finansowe. Bardzo mocno angażuje nas ona z punktu widzenia logistyki: trzeba pobrać komórki, wysłać do laboratorium specjalistycznego (obecnie najczęściej wysyłamy je do Amsterdamu), następnie kurier przywozi zmodyfikowane komórki w formie leku. Z punktu widzenia logistyki i zaangażowania wielu osób jest to bardzo skomplikowane przedsięwzięcie. Z tego wynika również cena tego produktu, jednak – patrząc na wyniki leczenia – warto go stosować.
Terapia CAR-T jest już stosowana (i refundowana) w Polsce w leczeniu chłoniaków agresywnych, a także w ostrej białaczce limfoblastycznej. Na co pacjenci w Polsce jeszcze czekają?
Czekamy w Polsce przede wszystkim na refundację CAR-T w leczeniu szpiczaka plazmocytowego (oraz akredytację ośrodków). Czekamy też na refundację CAR-T w chłoniakach o mniejszej agresywności (czyli tzw. chłoniakach grudkowych). To jest już na ścieżce postępowania refundacyjnego i mamy nadzieję, że najpóźniej w przyszłym roku będzie możliwość stosowania tych wszystkich terapii u pacjentów w Polsce.
Ale na świecie wszyscy czekamy na terapię CAR w leczeniu guzów litych, czyli takich nowotworów, które są wręcz problemami społecznymi, jak rak piersi, rak płuca, rak jelita, rak trzustki. Toczą się bardzo zaawansowane badania, przede wszystkim w Stanach Zjednoczonych, ale również w Europie. Czekamy na ich efekty. Być może zmieni to perspektywę leczenia pacjentów chorych na te nowotwory.
Wróćmy jeszcze do tego, na co dziś czekamy w Polsce, czyli na te terapie, które już są zarejestrowane, a w Polsce jeszcze brakuje refundacji.
Czekamy przede wszystkim na akredytację i refundację w zakresie szpiczaka plazmocytowego. Mamy niewielkie doświadczenia w Polsce, jeśli chodzi o stosowanie terapii CAR w szpiczaku w ramach badań klinicznych, natomiast nie ma jeszcze w tym zakresie jeszcze refundacji.
Jeśli chodzi o chłoniaki, to czekamy na rozszerzenie wskazań refundacyjnych przede wszystkim w odniesieniu do chłoniaków grudkowych, ale także na możliwość zastosowania terapii CAR-T u pacjentów w podeszłym wieku, czyli w grupie chorych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia.
Jaka jest różnica, jeżeli chodzi o skuteczność i bezpieczeństwo, między przeszczepieniem szpiku a terapią CAR-T?
Na świecie były w tym zakresie prowadzone badania; u pacjentów z chłoniakami agresywnymi porównywały, w drugiej linii leczenia, skuteczność i bezpieczeństwo terapii CAR-T w stosunku do przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych. Dwa badania udowodniły, że podanie CAR-T jest nie tylko skuteczniejsze niż transplantacja komórek krwiotwórczych, ale także bezpieczniejsze.
Uważam, że przeszczepienia autologiczne będą powoli zastępowane przez terapię CAR. Pozostaną zarezerwowane tylko dla pewnej, małej grupy pacjentów, np. obecnie byliby to pacjenci z zajęciem przez chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego. Bezpieczeństwo i skuteczność terapii CAR przeważa jednak nad transplantacjami autologicznych komórek krwiotwórczych.
Nadal będziemy jednak stosować przeszczepy allogeniczne szpiku, zwłaszcza u pacjentów, u których obserwujemy niepowodzenie leczenia terapii CAR. Dla tych chorych jest możliwe dalsze leczenie, łącznie z przeszczepieniem allogenicznych komórek krwiotwórczych.
Jest grupa pacjentów, którzy nie mogą być poddani autologicznej transplantacji, ale mogliby otrzymać terapię CAR-T?
Tak; dla tych pacjentów dzisiaj jeszcze nie mamy w Polsce finansowania terapii CAR-T. Wydaje się, że to jest szczególna grupa, dla której ta terapia byłaby rzeczywiście bardzo przydatna. To pacjenci w podeszłym wieku albo ze schorzeniami współistniejącymi, które uniemożliwiają zastosowanie przeszczepienia komórek krwiotwórczych. W ich przypadku mamy również ograniczone możliwości wyleczenia, dlatego wydaje się, że terapia CAR dla nich byłaby szczególnie korzystna.
Czekamy też na terapię CAR-T w szpiczaku. W tej chorobie w ostatnich latach pojawiło się bardzo wiele nowych terapii. Co CAR-T może zmienić w leczeniu tych pacjentów i dla jakich chorych ze szpiczakiem byłaby ona wskazana?
Rzeczywiście, w szpiczaku w ostatnich latach pojawiło się wiele nowoczesnych terapii: głównie są to immunoterapie. One zupełnie zmieniły horyzont pacjentów z tą chorobą, zarówno w odniesieniu do jakości życia, jak możliwości jego wydłużenia. Natomiast ciągle nie możemy wyleczyć tej choroby całkowicie i bardzo liczymy tutaj na to, że „przyłoży się do tego” terapia CAR.
Dzisiaj jest ona zarejestrowana dla pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie jednej, dwóch lub większej linii leczenia. Natomiast wydaje mi się – wielokrotnie dyskutowaliśmy zarówno w moim zespole, jak z ekspertami z całej Polski – że dla pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie pierwszej linii, ale choroba pozostała u nich na minimalnym poziomie (mówimy, że jest obecna mierzalna choroba resztkowa) terapia CAR może być tą najbardziej skuteczną, ponieważ wyeliminuje do końca chorobę i – mamy nadzieję: wydłuży życie. Mamy też nadzieję, że może również wyleczy chorobę.
To byłaby ogromna zmiana, na którą wszyscy czekają, bo do tej pory mówi się, że szpiczak jest chorobą przewlekłą. Byłaby jednak możliwość wyleczenia dzięki technologii CAR-T?
Bardzo bym chciała, żeby tak się stało, aczkolwiek chyba jeszcze jesteśmy tego nie tak blisko.
Dziś pacjenci i lekarze czekają jednak na możliwość zastosowania CAR-T w szpiczaku; to może zmienić sytuację wielu pacjentów?
Bardzo na to liczymy.
Jak wygląda przygotowanie pacjenta do terapii CAR-T?
To leczenie musi być przeprowadzone jak najszybciej od momentu kwalifikacji, ponieważ oferujemy je pacjentom z aktywną chorobą (mówię tu o chorych z chłoniakami). To pacjenci, którzy mają czasem dość dużą dynamikę choroby nowotworowej. Nie należy odwlekać decyzji o leczeniu. Dla chorych z naszego ośrodka jest to proste, gdyż pacjent pozostaje pod nasza obserwacją i do naszej dyspozycji. Jeżeli jest do nas kierowany z innego ośrodka, to staramy się jak najszybciej zaprosić go na konsultację i kwalifikację: najczęściej w ciągu 1-3 dni.
Zwykle kwalifikujemy pacjenta całym naszym zespołem, dlatego że doświadczenie każdego z nas jest bardzo ważne. Przy okazji kwalifikacji w naszym ośrodku wykonujemy już wszystkie badania niezbędne do przygotowania wniosku – wspomniałam o zespole, które akceptuje wnioski. Staramy się wykonać badania jak najszybciej. Pacjent nie musi być w żaden sposób przygotowany, wystarczy, żeby przyjechał na czczo. Natomiast od momentu, kiedy jest zaakceptowana decyzja o leczeniu za pomocą terapii CAR, pacjent musi być z nami w stałym kontakcie. Wyznaczamy termin, w którym pobieramy limfocyty – robimy to na specjalnym aparacie – to separator komórkowy. Od tego momentu do czasu, kiedy przyjeżdża do nas gotowy lek, mijają trzy tygodnie. W tym czasie jesteśmy w kontakcie zarówno z pacjentem, jak z ośrodkiem kierującym, albo sami leczymy pacjenta w naszym ośrodku.
Większość pacjentów w okresie oczekiwania na lek wymaga leczenia w ośrodku macierzystym. Jesteśmy w stałym kontakcie z zespołem lekarskim i z pacjentem, ponieważ gdy tylko produkt przyjeżdża do nas, staramy się od razu rozpocząć całą procedurę przyjęcia pacjenta i podania leczenia Staramy się maksymalnie skrócić ten czas, ze względu na to, że to są pacjenci z dużą dynamiką choroby, dlatego ważne jest, żeby podać leczenie jak najszybciej.
Co się dzieje po podaniu komórek CAR-T? Pacjent też musi być pod jakąś specjalną opieką? Jak długo musi zostać w szpitalu?
Obecnie minimalny czas, w którym musimy obserwować pacjenta po podaniu komórek CAR, to 7 dni. Natomiast zwykle pobyt w ośrodku jest nieco dłuższy, pacjenci wychodzą do domu mniej więcej w 10-14. dobie, jeśli nie mają powikłań. Jeszcze niedawno obowiązywała zasada przebywania pacjenta do 30 dni w pobliżu ośrodka, który zastosował leczenie. Dzisiaj nie jest to niezbędne, ponieważ nawet jeżeli wystąpią powikłania, to w wielu miejscach w Polsce lekarze są w stanie sobie z nimi poradzić.
Program lekowy narzuca nam pewne rygory diagnostyczne – jednak niezależnie od nich sami wiemy, kiedy musimy zaprosić pacjenta do nas, żeby sprawdzić, czy nie ma powikłań, jak odpowiada na leczenie, czy wymaga interwencji z naszej strony, czy nie. Najczęściej działania niepożądane i powikłania występują w pierwszych dniach po podaniu CAR. Są dość unikalne, rzadko obserwowane po innych formach leczenia. Wymagają intensywnych działań, które jednak prawie całkowicie niwelują powikłania.
Jeśli natomiast po leczeniu widzimy, że odpowiedź na terapię CAR jest niewystarczająca, to pacjent nadal ma szansę być leczony i uzyskać trwałe remisje. Mamy takich chorych.
U niektórych nigdy nie moglibyśmy zastosować innych form leczenia. Terapia CAR-T spowolniła proces rozwoju choroby i umożliwiła ich zastosowanie.
Czyli jeśli nawet nie doszło do długotrwałej remisji, to można CAR-T traktować jako swego rodzaju „leczenie pomostowe”?
Tak, dla niektórych chorych okazała właśnie takim „pomostem”
Co można byłoby jeszcze poprawić w opiece nad pacjentem po terapii CAR-T?
Myślę, że najważniejsza jest kwestia szybkiego kierowania pacjentów, którzy mogliby być kandydatami do terapii CAR. Zarówno ja, jak mój zespół, i każdy inny, który zajmuje się terapią CAR w Polsce, wszyscy jesteśmy otwarci na konsultacje telefoniczne czy mailowe i w każdej chwili podpowiemy, jak postępować, jak radzić sobie z pacjentem, żeby „nie zgubić” momentu, w którym chory powinien być kwalifikowany do terapii CAR. Myślę, że to jest kluczowy element, na który bym zwróciła uwagę: to jest jeszcze zdecydowanie do poprawy.
Pamięta Pani wszystkich swoich pacjentów, którzy otrzymali terapię CAR-T?
Tak. Być może Państwo nie uwierzą, ale tak, pamiętam. Raz w tygodniu omawiamy wszystkich naszych pacjentów – od pierwszego, u którego zastosowaliśmy tę terapię.
Cały czas jesteście z nimi w kontakcie? Mimo że w wielu przypadkach minęły lata?
Musimy być z nimi w kontakcie, cały czas są pod opieką naszej poradni. Niektórzy są z daleka, dlatego nie wszyscy przyjeżdżają bardzo często, jednak raz w tygodniu omawiamy ich stan. Lekarze prowadzący muszą mi zdać relację, w jakiej formie jest pacjent.
Wspomniała pani, że mamy już możliwość stosowania terapii CAR-T w chłoniakach agresywnych, w ostrej białaczce limfoblastycznej, czekamy na możliwość stosowania w szpiczaku plazmazytowym. A co dalej, jeżeli chodzi o technologię CAR-T w medycynie? Trochę już uchyliła Pani rąbka tajemnicy…
Są dwa kierunki. O jednym z nich wspomniałam: leczenie pacjentów z nowotworami litymi. Obecnie jeszcze nie ma produktu, który byłby zarejestrowany na świecie, jednak toczą się liczne badania. W czasie ostatniej konferencji EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), oraz przed rokiem, pokazywano bardzo dobre wyniki leczenia u pacjentów z neuroblastomą u dzieci i młodych dorosłych. Takie badanie jest prowadzone w Europie we Włoszech. W Stanach Zjednoczonych są liczne badania (na różnym etapie zaawansowania), które dotyczą innych nowotworów.
Druga gałąź, gdzie bardzo mocno rozwija się terapia CAR, to choroby autoimmunologiczne; bardzo ciężkie, jak toczeń, twardzina układowa, gdzie skuteczność terapii jest bardzo ograniczona. Kilka ośrodków w Polsce jest zaangażowana w badania kliniczne. Wydaje się, że ta terapia CAR dla tych pacjentów będzie bardzo skuteczna.
Myślę, że w ciągu 2-3 lat może dojść do rejestracji.
CAR-T zmienią medycynę?
Moim zdaniem – tak. Można puścić wodzę fantazji; my dzisiaj modyfikujemy limfocyty T, ale jestem przekonana, że w niedługiej przyszłości będziemy umieli modyfikować również inne komórki. Od tego będzie mogła zależeć skuteczność terapii. Już są też próby stosowania terapii CAR w leczeniu niektórych zakażeń. Kiedyś powiedziałam – żartem, ale nie wiem, czy nie ma w tym ziarna prawdy – że może kiedyś skonstruujemy takie komórki, tak je zmodyfikujemy, że będą w stanie niszczyć blaszki miażdżycowe i wyleczą nas z miażdżycy. I oby tak się stało.
To byłoby rzeczywiście niezwykłe. Zawsze będzie to terapia skrojona dla konkretnego pacjenta?
Wykorzystujemy własne komórki pacjenta, dlatego zawsze będzie to bardzo indywidualna terapia spersonalizowana.