Katarzyna Pinkosz: Zespół Alagille’a to rzadka choroba uwarunkowana genetycznie, niezwykle ciężka, objawy dotykają wielu narządów, ale głównie wątroby. Jak na co dzień funkcjonują pacjenci, z czym się zmagają?
Prof. Jarosław Reguła, konsultant krajowy w dziedzinie gastroenterologii: To bardzo rzadka choroba, która zwykle objawia się już w okresie noworodkowym, choć cześć pacjentów ma łagodniejszy prze bieg i mniej nasilone objawy. Zespół Alagille’a jest związany z mutacją genetyczną, która sprawia, że – obrazowo mówiąc – jest bardzo mało przewodów żółciowych odprowadzających żółć z wątroby do dwunastnicy, a następie do przewodu pokarmowego. Żółć „zalega” w wątrobie, co powoduje uszkodzenie wątroby. Z kolei w przewodzie pokarmowym nie mogą wchłaniać się pokarmy i substancje rozpuszczalne w tłuszczach, dlatego pojawia się niedożywienie, niedobory pokarmowe, zaburzenia wzrostu.
Jednym z najbardziej uciążliwych objawów zespołu Alagille’a jest uporczywy świąd skóry. Występują też zwykle wady rozwojowe, przede wszystkim wady serca, wzroku, nerek, kręgosłupa. Choroba – chociaż rzadka – ma różne twarze: u niektórych osób objawy wątrobowe są bardzo silne, u innych dominują objawy ze strony innych narządów. Dla gastroenterologów problemem jest cholestaza, czyli zaleganie żółci w wątrobie, prowadzące do jej postępujące go uszkodzenia, oraz wynikający z cholestazy świąd skóry.
W skrajnych przypadkach, gdy nie jest skuteczne leczenie objawów, konieczne jest przeszczepienie wątroby. Należy podkreślić, że nie do opanowania świąd skóry u pacjentów z zespołem Alagille’a może być samodzielnym wskazaniem do transplantacji wątroby.
W jaki sposób medycyna może dziś pomóc tym pacjentom?
Leczeniem pierwszego rzutu w przypadku cholestazy jest kwas ursodeoksycholowy – zmniejsza objawy zalegania żółci w wątrobie, ale nie u wszystkich pacjentów zmniejsza świąd skóry. Nie hamuje też progresji choroby. Część pacjentów nie odpowiada na to leczenie, dlatego potrzebne są nowe leki. Obecnie we wskazaniu leczenia opornego na terapię świądu skóry w przebiegu zespołu Alagille’a są zarejestrowane w Europie dwa nowoczesne leki z grupy inhibitorów IBAT, które hamują krążenie zwrotne kwasów żółciowych. Dzięki temu nie gromadzą się one w wątrobie. Jeden z tych leków (maraliksybat) jest dostępny w programie lekowym od lipca br., natomiast drugi – odewiksybat – jeszcze nie.
Dlaczego tak ważne jest, żeby oba leki z grupy inhibitorów IBAT były dostępne dla pacjentów?
Są to różne cząsteczki, a część pacjentów nie reaguje na ten jedyny lek, który obecnie jest dostępny w ramach programu lekowego. Lepiej byłoby, gdyby dostępne były dwa: lekarz miałby możliwość wyboru lepszej terapii dla konkretnego pacjenta, zahamowania świądu skóry oraz objawów, które są związane z nagromadzeniem żółci w wątrobie. Wiemy, że obecnie duże środki finansowe są przeznaczane na leczenie chorób często występujących, jak cukrzyca, choroby serca czy nowotwory, ale osoby z bardzo rzadkimi chorobami często nie mają żadnego leczenia. Jeśli państwo deklaruje chęć dbania także o osoby najsłabsze, wykluczone, to trzeba tym pacjentom pomóc. Na to liczą.
W wielu krajach, np. we Francji, oba te leki są dostępne i stosowane, co jest ukłonem w stronę tej grupy pacjentów. Oczywiście, zespół Allagile’a to jedna z wielu chorób genetycznie uwarunkowanych, ale tylko w nielicznych chorobach genetycznych są zarejestrowane leki na nie ukierunkowane.
W przypadku tej choroby leki są, znajdują się w międzynarodowych wytycznych klinicznych, jest więc potencjał, by pomóc pacjentom, bardzo pokrzywdzonym przez los. Badania kliniczne dokumentują, że oby dwa leki są skuteczne. Oczywiście, nie spowodują one cofnięcia się wady serca czy wad kręgosłupa, jednak można przynajmniej pomóc pacjentom z wątrobową manifestacją choroby w cierpieniu, jakim jest nieustający świąd skóry, który jest nie do zniesienia. Zespół Alagille’a to mało znana choroba, pacjenci nie maja wielkiej siły przebicia, ale bardzo cierpią.
Rozmawiamy o zespole Alagille’a, ale uciążliwy świąd skóry jest też jednym z objawów innej choroby, która również dotyczy wątroby: pierwotnego zapalenia dróg żółciowych. To nie jest choroba uwarunkowana genetycznie, nawet w 90 proc. dotyka kobiet. Dlaczego?
Dlaczego chorują głównie kobiety, tego nie wiemy, być może jest pewne sprzężenie czynników ryzyka z hormonami żeńskimi. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC) to choroba autoimmunologiczna, spowodowana przez proces zapalny. Zwykle ujawnia się u kobiet w wieku 40-50 lat. Choroba jest nam znana od wielu lat. Gdy zaczynałem pracę w klinice, mieliśmy pod opieką ok. 200 kobiet, które przyjeżdżały do nas z całej Polski. Wtedy PBC było nazywane pierwotną żółciową marskością wątroby, ponieważ choroba – nieleczona – przechodzi w marskość wątroby. W jej końcowej fazie jedynym ratunkiem jest transplantacja wątroby. Takie operacje nie były jeszcze wtedy wykonywane w Polsce. Pamiętam, że pacjentki bardzo cierpiały, miały wodo brzusze, świąd skóry, były całe podrapane. Niestety, często umierały. Teraz ta choroba jest rozpoznawana wcześniej, wiemy o niej więcej. Zmieniła się jej nazwa, diagnozujemy ją często na etapie zapalenia dróg żółciowych, a nie marskości.
Jakie są objawy PBC, na które le karz rodzinny powinien zwrócić uwagę i skierować pacjenta do specjalisty?
Charakterystycznymi objawami są: intensywny świąd skóry i przewlekłe zmęczenie – które nie ustępuje nawet po długim wypoczynku. To nie jest takie zwykłe zmęczenie, jakie zna każdy z nas. Pacjenci opisują je jako stan całkowitego braku energii, braku sił, problemów z koncentracją, które znacząco utrudniają codzienne funkcjonowanie.
W diagnostyce pierwotnego zapalenia dróg żółciowych istotną rolę odgrywają wyniki badań laboratoryjnych, świadczące o cholestazie, m.in. podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) oraz GGTP. Jednak najczulszym wskaźnikiem cholestazy jest ALP. To badanie może zlecić lekarz rodzinny, ale z praktyki klinicznej widzimy, że jest ono wykonywane zbyt rzadko. Powinno się ono znaleźć także w pakiecie badań w ramach programu Moje Zdrowie. Dziś znajdują się w nim trzy badania enzymów wątrobowych, tj. ALT, AST i GGTP, które wzrasta również w przypadku nadużywania alkoholu.
Pacjent może więc mieć podwyższone GGTP z powodu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych, ale jeśli lekarz uzna, że przyczyną jest alkohol, to nie będzie dalej poszukiwać diagnozy. Często prowadzi to niestety do stygmatyzacji chorych. Dlatego lepszym wskaźnikiem diagnostycznym w kierunku chorób wątroby i dróg żółciowych jest badanie fosfatazy alkalicznej – mamy nadzieję, że uda się je wprowadzić do programu Moje Zdrowie. Problemem w rozpoznawaniu PBC jest też to, że pacjenci nie zawsze mówią o świądzie skóry, jeśli nie jest on bardzo nasilony, uważając go za wstydliwy objaw i obawiając się, że lekarz posądzi ich, że niewłaściwie dbają o higienę. Jednocześnie, choroba nie rozpoznana nadal postępuje, stopniowo uszkadzając wątrobę.
Jak dziś wyglądają możliwości po mocy pacjentom z PBC?
Również w tej chorobie lekiem pierwszej linii jest kwas ursodeoksycholowy, dostępny i refundowany w Polsce. Leczenie poprawia wyniki wątrobowe i rokowanie u ok. 60 proc. pacjentów. Nie likwiduje jednak uciążliwego świądu skóry ani przewlekłego zmęczenia. Dodatkowo, ok. 40 proc. pacjentów nie adekwatnej odpowiedzi na to leczenie. Są szczególnie narażeni na szybki postęp choroby. Niedawno pojawiły się nowe możliwości leczenia: dwa leki z grupy agonistów receptora PPAR: elafibranor i seladelpar. Hamują progresję choroby w kierunku marskości, blokując stan zapalny. Wykazują również spektakularną poprawę w wynikach badań laboratoryjnych. Poprawiają odpływ żółci z wątroby, spowalniają proces jej włóknienia. Ważnym aspektem działania tych terapii jest zmniejszenie nasilenia świądu skóry. Niestety, żaden z tych nowoczesnych leków nie jest jeszcze dostępny w Polsce w ramach programu lekowego, a bardzo byśmy chcieli, żeby oba były dostępne jako druga linia leczenia, po niepowodzeniu lub nietolerancji leczenia kwasem ursodeoksycholowym. Mogą zmienić los pacjentów z PBC, zapobiec marskości wątroby i konieczności jej przeszczepienia, co wiąże się z ogromnym ryzykiem, ale też z kosztami dla systemu ochrony zdrowia.
Te leki, zapobiegając marskości, wydłużają życie?
Zdecydowanie tak. Likwidują też uciążliwe objawy, a wielu pacjentom, którzy mają tak trudne objawy, choroba odbiera chęć do życia. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych ujawnia się u młodych kobiet, często mających rodziny, pracujących. Choroba nieleczona lub niewłaściwie leczona pro wadzi do marskości wątroby, a często do przedwczesnego zgonu.