Katarzyna Pinkosz: Przewlekła białaczka limfocytowa to najczęstsza białaczka u dorosłych. Ale to taka choroba, w przypadku której nie wszyscy chorzy będą musieli być leczeni?
Prof. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA: Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) to najczęstszy nowotwór układu chłonnego. To choroba głównie osób starszych, nowotwór o powolnym przebiegu. W przypadku tych nowotworów samo rozpoznanie, jeśli jest to wczesna faza choroby, nie zawsze wiąże się z koniecznością rozpoczęcia leczenia. Pierwszym objawem laboratoryjnym jest zwiększenie liczby limfocytów, przez co ogólnie zwiększa się liczba krwinek białych we krwi obwodowej. Ponieważ morfologię wykonuje się często, dlatego u większości pacjentów choroba jest rozpoznawana na etapie, który nie wymaga leczenia, tylko obserwacji. Mamy wiele nowych metod leczenia, jednak nie zmieniają się zasady i wskazania do rozpoczęcia leczenia: leczymy albo zaawansowaną, albo szybko postępującą przewlekłą białaczkę limfocytową.
W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej dużą rolę odgrywają terapie ograniczone w czasie. Na jakim etapie choroby je się stosuje?
Terapie ograniczone w czasie możemy zastosować zarówno w leczeniu pierwszej linii, jak też postaci opornej i nawrotowej. Pierwszą terapią ograniczoną w czasie był wenetoklaks (inhibitor białka BCL2) w połączeniu z rytuksumabem w leczeniu opornej i nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej. To jedyny schemat terapii ograniczonej w czasie w przypadku opornej i nawrotowej PBL; takie leczenie podaje się ok. 2 lata. W pierwszej linii podobny schemat – ale z nowszym przeciwciałem skierowanym przeciw antygenowi CD20, czyli z obinutuzumabem zamiast rytuksymabem – stosuje się przez 12 miesięcy. To połączenie terapii dożylnej z doustną. Są również dwa schematy leczenia ograniczonego w czasie całkowicie doustnego. Pierwszym było po łączenie wenetoklaksu z ibrutynibem, czyli inhibitorem kinazy Brutona pierwszej generacji. Nowszym schematem jest połączenie wenetoklaksu z akalabrutynibem, czyli inhibitoremkinazy Brutona drugiej generacji lub połączenie trójlekowe (wenetoklas, akalabrutynib, obinutuzumab). Tak więc większy wybór stosowania schematów ograniczonych czasie mamy w pierwszej linii.
Zwykle to właśnie ta pierwsza linia leczenia jest najważniejsza. W czym nowy schemat (wenetoklas plus akalabrutynib) różni się od schematu z ibrutynibem?
Akalabrutynib jest inhibitorem kinazy Brutona drugiej generacji. To lek, który w opornej i nawrotowej postaci PBL był porównywany z ibrutynibem. Ich skuteczność była podobna, natomiast akalabrutynib cechował się większym bezpieczeństwem, czy li lepszą tolerancją. Powodował mniej powikłań kardiologicznych, których obawiamy się w przypadku inhibitorów kinazy Brutona. Jest to szczególnie ważne, bo chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową to populacja osób starszych, które częściej mają choroby kardiologiczne, zaburzenia rytmu serca, niewydolność krążenia czy chorobę niedokrwienną serca. Jest on lekiem działającym bardziej selektywnie, czyli w mniejszym stopniu łączy się z innymi kinazami niż kinaza Brutona. To sprawia, że powikłań kardiologicznych jest mniej.
To połączenie bezpieczniejsze?
Nie mamy bezpośredniego porównana tych dwóch schematów w pierwszej linii leczenia, jednak znając badania porównawcze obu tych leków (ibrutynib i akalabrutynib), uważamy, że schemat z tym drugim lekiem będzie powodować mniejszą częstość występowania niepożądanych działań kardiologicznych. Połączenie wenetoklaksu z akalabrutynibem będzie lepsze dla pacjentów starszych, bezpieczniejsze pod względem kardiotoksyczności. W przypadku schematu trójlekowego (wenetoklaks, akalabrutynib, obinutuzumab) możemy spodziewać się nieco większej toksyczności w kontekście infekcji (w stosunku do schematu dwulekowego), natomiast jeśli chodzi o minimalną chorobę resztkową, to odsetek pacjentów z brakiem minimalnej choroby resztkowej jest większy w przypadku stosowania schematu trójlekowego. Być może więc dla pacjentów młodszych, z gorszym rokowaniem, czyli z niezmutowanym statusem genów IGHV, będzie wybierany schemat trójlekowy. Mielibyśmy więc możliwość wyboru: schematu dwulekowego albo trójlekowego, w zależności od pacjenta. Myślę, że schemat trójlekowy byłby dla pacjentów młodszych, a także dla pacjentów z gorszym rokowaniem.
Jak długo takie leczenie powinno być stosowane?
To 15 cykli 28-dniowych, czyli leczenie trwa prawie 15 miesięcy. Wszystkie schematy, które obecnie stosujemy u chorych na przewlekła białaczkę limfocytową, cechują się dużą skutecznością, tak więc możemy się spodziewać, że po tym czasie pacjent nie będzie wymagał leczenia.
W przypadku starszych pacjentów leczenie pierwszej linii może okazać się jedynym; pacjent później jest w obserwacji. To ogromna korzyść dla pacjenta – ma czas wolny od leczenia.
Kontrole odbywają się zwykle raz na 3 miesiące. Wskazania do rozpoczęcia leczenia w ko lejnych liniach będą podobne jak w przypadku pierwszej linii. Niewielki wzrost liczby limfocytów we krwi obwodowej czy niewielkie powiększenie węzłów chłonnych nie będzie wskazaniem do leczenia. W przypadku PBL samo stwierdzenie progresji choroby nie zawsze jest równoznaczne z koniecznością rozpoczęcia leczenia. Jest nią dopiero oznaka szybkiej progresji lub bardzo zaawansowana choroba.
Pacjenci preferują leczenie ograniczone w czasie?
Najważniejsza dla pacjenta jest skuteczność leczenia. Oczywiście, jeśli terapie są skuteczne, to większość pacjentów woli terapie doustne i ograniczone w czasie. Są one korzystne dla pacjenta nie tylko dlatego, że nie musi przyjeżdżać na leczenie, ale też ponieważ zmniejsza się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Generalnie leki stosowane w PBL są bezpieczne, jednak każdy lek może powodować działania niepożądane. Dzięki terapiom ograniczonym w czasie ryzyko działań niepożądanych jest mniejsze. Również terapie ograniczone w czasie zmniejszają ryzyko pojawienia się w trakcie leczenia mutacji, które wiążą się z opornością na leczenie. Jest to leczenie bardzo korzystne dla pacjenta, a także dla systemu ochrony zdrowia.
Akalabrutynib może być stosowany w dwóch schematach: albo w połączeniu z wenetoklaksem, albo z wenetoklaksem i obinutuzumabem. Czym te dwa schematy się różnią i dla ja kich pacjentów każdy z nich może być przeznaczony?
Obydwa schematy były oceniane w ba daniu trzeciej fazy AMPLIFY; oczekiwano, że schemat z obinutuzumabem będzie miał silniejsze działanie. W badaniu AMPLIFY oceniano również chorobę resztkową – jeśli była ona nieobecna u większego odsetka pacjentów, świadczyło to o tym, że leczenie działa silniej. Było to szczególnie istotne dla chorych z niezmutowanym statusem genów immunoglobulinowych IGHV, czyli dla trudniej rokującej postaci PBL. Tak więc schemat trójlekowy mógłby być bardziej korzystny w przypadku pacjenta z niezmutowanym statusem IGHV. Liczy libyśmy na to, że dzięki temu odpowiedź na leczenie będzie dłuższa. Może być stosowany u pacjentów w młodszym wieku, w dobrym stanie ogólnym ze względu na to, że dodanie obinutuzumabu powoduje ryzyko większej liczby powikłań infekcyjnych.
Optymalnie byłoby, gdyby obydwa te schematy były dostępne?
Na pewno tak; dałoby to lekarzowi możliwość wyboru schematu, który byłby dla pacjenta optymalny.
W pierwszej linii można stosować terapie ograniczone w czasie albo terapie ciągłe. Jak dobiera się pacjentów do tych rodzajów terapii?
Wybór rodzaju leczenia zależy od wielu czynników. Najbardziej istotnym są wyniki badań genetycznych i związane z nimi ryzyko progresji choroby. Najbardziej niekorzystna jest obecność delecji 17p i mutacji TP 53. W tym przypadku uważa się, że lep sza kontrola choroby jest możliwa dzięki za stosowaniu terapii ciągłych. W przypadku pozostałych pacjentów aktualne zalecenia Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej mówią, że lepsze są schematy ograniczone w czasie. Grupą, która w szczególny sposób skorzysta z krótkiego leczenia, jest grupa ze zmutowanym statusem genów IGHV, ponieważ w tej grupie rokowa nie jest najlepsze. Jednak przy wyborze leczenia nie tylko genetyka ma znaczenie, ale też jego wiek, stan fizyczny, choroby współistniejące.
Jak wygląda obecnie dostęp w programie lekowym do terapii ograniczonych w czasie?
Mamy refundowane niemal wszystkie terapie ograniczone w czasie w pierwszej linii z wyjątkiem połączenia wenetoklasu z akalabrutynibem oraz schematu trójlekowego. Na te refundację czekamy. W PBL ważna jest możliwość indywidualnego podejścia do leczenia, co jest możliwe dzięki nowym terapiom i ich szerszej dostępności.