Katarzyna Pinkosz: Leki celowane, coraz bardziej nowoczesna immunoterapia – w ostatnich latach w onkologii widać prawdziwą rewolucję. A teraz wkracza kolejny rodzaj leczenia: celowane terapie radioligandowe. Na czym polega mechanizm ich działania?
Dr Iwona Skoneczna: W leczeniu onkologicznym chcielibyśmy dostarczać precyzyjnie lek do miejsca, gdzie jest choroba nowotworowa, z ominięciem wszystkich prawidłowych komórek – to nasz cel w leczeniu systemowym. Naprzeciw takim oczekiwaniom wychodzą terapie radioligandowe. Terapia radioligandowa Lutet177 (wipiwotyd tetraksetanu) składa się z ligandu (łączącego się z antygenem błonowym specyficznym dla prostaty – PSMA) i cząsteczki promieniotwórczej Lutetu-177. Ligand ma na celu odnalezienie komórki nowotworowej i połączenie się z występującym na jej powierzchni specyficznym receptorem, następnie kompleks wnika do jej wnętrza i tam uwalnia energię promieniowania beta zawartą w cząsteczce promieniotwórczego lutetu-177, mającą na celu zabicie komórki nowotworowej.
Terapie radioligandowe są więc precyzyjną celowaną terapią izotopową, dostarczającą cząsteczki radiofarmaceutyku działającego w komórce nowotworowej. Idea polega na tym, żeby znaleźć taki punkt uchwytu na komórce nowotworowej, który znajduje się wyłącznie na niej, a później dostarczyć do niej radiofarmaceutyk.
Czyli tego typu leczenie można zastosować w leczeniu nowotworów, które mają specyficzne receptory na powierzchni komórek nowotworowych. Jednym z takich nowotworów jest rak prostaty. Jak terapia radioligandowa działa w przypadku tego nowotworu?
Komórki nowotworowe muszą mieć ekspresję konkretnego antygenu. W przypadku raka prostaty jest nim antygen błonowy PSMA (prostate specific membrane antigen). To białko bardzo często występuje na komórkach raka prostaty, zwłaszcza w przypadku przerzutów. A jednocześnie jest ono bardzo rzadko stwierdzane w prawidłowych tkankach. Właśnie dlatego PSMA stanowi idealny punkt uchwytu dla przeciwnowotworowej terapii celowanej.
To przykład leczenia ukierunkowanego na cel. Warunkiem zastosowania go jest wykonanie diagnostyki, żeby sprawdzić, czy na przerzutowych komórkach raka prostaty występuje odpowiednia ekspresja antygenu PSMA. Wtedy możemy myśleć o tym, by do tego miejsca dostarczyć radiofarmaceutyk 177Lu-PSMA-617. Jest to związek zbudowany z radioaktywnego lutetu (emituje promieniowanie beta niszczące komórki nowotworowe), połączonego z ligandem, czyli cząsteczką, która po wprowadzeniu do organizmu łączy się z antygenem PSMA. Dzięki temu lutet wnika do komórek nowotworowych, co wystawia je na działanie promieniowania jonizującego.
Na jakim etapie rozwoju raka prostaty można zastosować terapię radioligandową?
Wszystkie nowe leki zazwyczaj na początku są badane u pacjentów, dla których nie mamy już skutecznego leczenia, ponieważ najpierw staramy się wykorzystać te metody, o których wiemy, że pomagają. Dlatego lutet początkowo był badany u pacjentów z rakiem opornym na kastrację, z przerzutami, którzy otrzymywali już klasyczne leki hormonalne, później nowoczesne leki hormonalne, chemioterapię opartą na taksanach a mimo to doszło do rozsiewu i progresji choroby.
W badaniu klinicznym, które doprowadziło do rejestracji, część pacjentów otrzymywało Lu-PSMA w połączeniu z najlepszą standardową terapią; pozostali stanowili grupę kontrolną, otrzymującą najlepszą standardową terapię. Wyniki badania potwierdziły, że zastosowanie radioligandu spowodowało w istotny sposób wydłużenie życia pacjentów, opóźnienie progresji choroby, zmniejszenie ryzyka wystąpienia objawowych zdarzeń kostnych i bólu.
W przypadku pacjentów mających ekspresję antygenu PSMA nie ma wątpliwości, że jest to kolejna opcja leczenia do zastosowania, dzięki której mogą oni żyć dłużej. Lek ten został zarejestrowany dla pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty z przerzutami, opornym na kastrację, którzy mają wysoką ekspresję PSMA, a wcześniej byli leczeni nowoczesną hormonoterapią i chemioterapią opartą o taksany. Obecnie toczą się badania kliniczne, w których lek jest stosowany na wcześniejszych etapach raka prostaty.
Radiofarmaceutyki to nowy sposób leczenia nowotworów?
Radiofarmaceutyki – czyli leczenie z wykorzystaniem cząsteczek promieniotwórczych podawanych dożylnie – były już stosowane m.in. w raku prostaty. Wcześniej w celu leczenia przeciwbólowego u pacjentów z przerzutami do kości wykorzystywaliśmy izotopy strontu lub samaru. Kolejnym radiofarmaceutykiem, który może wydłużać życie u chorych rakiem prostaty z przerzutami do kości, jest dostępny dla polskich pacjentów rad-223.
Lutet-177-PSMA-617 jest pierwszym radioligandem, czyli lekiem gdzie cząsteczka radiofarmaceutyku została „przyczepiona” do ligandu: cząsteczka lutetu 177 jest połączona z PSMA-617. Lek może docierać do wszystkich miejsc organizmu gdzie występują przerzuty (nie tylko w kościach), ale warunkiem jest gromadzenie w przerzutach PSMA.
Jak wspomniałam, przed zastosowaniem takiego leczenia, konieczne jest wykonanie odpowiedniej diagnostyki. Najdokładniejszym badaniem, które ma pokazać, gdzie są przerzuty choroby nowotworowej, jest obrazowanie nowej generacji: PET PSMA, czyli tomografia pozytonowa PET z wykorzystaniem PSMA. Musimy wykonać badanie PET PSMA i sprawdzić, czy we wszystkich przerzutach raka prostaty jest gromadzenie tego znacznika. U pacjentów, którzy nie mają ekspresji PSMA możemy zastosować chemioterapię kolejnego rzutu.
Jak oceniane jest bezpieczeństwo terapii radioligandowej w raku prostaty?
Bezpieczeństwo jest duże, ponieważ lek dociera tylko tam, gdzie mamy duże gromadzenie PSMA, czyli do komórek raka prostaty. Oszczędza się więc inne prawidłowe tkanki. Takie leczenie jest dużo lepiej tolerowane niż klasyczna chemioterapia, a poważnych objawów ubocznych było dużo mniej.
Na pewno warto tę opcję leczenia rozważyć u pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację, z przerzutami, którzy mają ekspresję PSMA. Dzięki takiemu leczeniu możemy wydłużyć życie pacjentów, jednocześnie oferując leczenie, które jak najmniej pogarsza jakość życia. Tak więc na pewno jest to ważna opcja leczenia, która być może z czasem będzie stosowana również na wcześniejszym etapie.
Terapie radioligandowe mogą stać się nową gałęzią leczenia w onkologii?
W onkologii mamy już podobne leki – terapie ukierunkowane molekularnie np. koniugaty lekowe, czyli połączenie przeciwciała, obecnego tylko na komórkach nowotworowych z chemioterapeutykiem. Dużym problemem w tego typu terapiach jest znalezienie celu (targetu), do którego dostarczymy lek (farmaceutyk – lub radiofarmaceutyk). Problemem jest to, że dosyć trudno znaleźć takie cele, które są obecne tylko na komórkach nowotworowych, a nie występują na komórkach prawidłowych. Objawy uboczne leczenia celowanego wynikają właśnie z tego, że ta cząsteczka (receptor czy antygen) jest obecna na innych komórkach, nie tylko nowotworowych. W przypadku raka prostaty wydaje się, że ten cel udało się odnaleźć, dlatego na pewno jest to ważna opcja dla pacjentów z tą chorobą.
Dr n. med. Iwona Skoneczna, onkolog kliniczny, kieruje Oddziałem Chemioterapii w Szpitalu Grochowskim w Warszawie.