Katarzyna Pinkosz: Czy można powiedzieć, że terapia CAR-T to największy przełom w hematoonkologii ostatnich lat?
Prof. Lidia Gil: Dla mnie jako lekarza klinicysty praktyka zdecydowanie jest to najbardziej innowacyjna terapia. Na początku nasza ekscytacja wynikała właśnie z innowacyjności, natomiast teraz widzimy, że jest to leczenie bardziej skuteczne niż transplantacja komórek krwiotwórczych.
Pomimo że terapia CAR-T ma działania niepożądane, to jest ich o wiele mniej niż po transplantacjach. Jest to terapia bardzo skuteczna. Jednak jej przełomowość wyraża się też w tym, że jest to nowa metoda leczenia, która otworzyła ścieżkę do kolejnych badań. Myślę, że w przyszłości będą modyfikowane także inne komórki niż limfocyty T, inne będą także ich zastosowania. Natomiast ta rozpoczęta droga jest nie do zatrzymania. Ta terapia na pewno będzie wykorzystywana nie tylko w leczeniu nowotworów, ale też w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Już teraz prowadzi się wiele badań w tym zakresie, a ich wyniki są bardzo dobre.
Na czym ta terapia polega?
Terapia CAR-T wykorzystuje układ immunologiczny pacjenta; komórki T, które są odpowiedzialne za odporność przeciw nowotworową. Po pobraniu od pacjenta podlegają one modyfikacji genetycznej, która powoduje, że układ immunologiczny z łatwością rozpoznaje komórkę nowotworową i ją niszczy. Dodatkowo zmodyfikowane komórki T mają zdolność do namnażania się i do ekspansji w organizmie pacjenta. W związku z tym jest to jak gdyby „żywy lek”, który nie ginie; pozostaje w organizmie i nadal zwalcza chorobę nowotworową.
Jak w tej chwili w Polsce wygląda dostępność do terapii CAR-T dla pacjentów hematologicznych?
Cały czas rośnie liczba osób, które skorzystały już w Polsce z terapii CAR-T. Jeśli chodzi o chłoniaki agresywne, to obecnie taką terapię otrzymało już ponad 460 pacjentów. Leczenie odbywa się w 13 ośrodkach w Polsce, są one dobrze rozmieszczone, chociaż być może przydałyby się jeszcze 1-2 ośrodki na wschodzie Polski. Dostępność do terapii CAR-T jest zapewniona z punktu organizacyjnego i finansowego, ponieważ leczenie odbywa się w ramach programu lekowego. To, nad czym powinniśmy pracować, to edukacja w ośrodkach nieprowadzących terapii CAR-T i w ogóle terapii komórkowych, aby kierowali pacjentów do ośrodków, które takie leczenie prowadzą.
Jeśli chodzi o pacjentów z ostrymi białaczkami limfoblastycznymi, to terapię CAR-T otrzymało ok. 50 pacjentów w Polsce.
460 pacjentów z chłoniakiem i 50 z białaczkami to duża liczba, ale za pewne nie są to wszyscy, którzy mogliby być poddani takiej terapii.
W Polsce nie robiliśmy takich badań, natomiast z danych amerykańskich wynika, że terapię CAR-T otrzymuje zaledwie ok. 25 proc. chorych, którzy powinni. W Europie to 33 proc. Tak więc to nie jest tylko problem w Polsce. Przez wiele lat prowadziłam i nadal prowadzę leczenie transplantacyjne, wiem, że pacjenci bo ją się transplantacji, czasem trzeba ich do niej namawiać. Natomiast niezwykle rzadko się zdarza, żeby ktoś bał się terapii CAR-T.
Problem polega na tym, że niektórzy chorzy po prostu nie są kierowani do ośrodków, które prowadzą terapię CAR-T. Oczywiście, jest też problem transportu, ponieważ do ośrodka trzeba dojechać, logistyka wymaga, by takich podróży było kilka. Czasami to może być bariera w dostępie.
W Polsce jest dostęp do terapii CAR--T, ale tylko w niektórych chłoniakach i ostrej białaczce limfoblastycznej. Na jakie terapie CAR-T czekamy?
Jeśli chodzi o chłoniaka, to są trzy takie aspekty. Po pierwsze: rozszerzenie refundacji CAR-T o leczenie pacjentów z chłoniakami grudkowymi. To może nie będzie tak duża populacja jak pacjenci z chłoniakami agresywnymi, ale również dla nich taka terapia jest potrzebna.
Druga rzecz to rozszerzenie obecnej re fundacji dotyczącej pacjentów leczonych w drugiej linii o chorych, którzy są tzw. pacjentami niekwalifikującymi się do przeszczepienia. Mamy dane potwierdzające, że ci pacjenci skorzystaliby z tego leczenia.
Trzeci aspekt to rozszerzenie listy dostępnych leków w chłoniakach (obecnie stosowana jest Yescarta i Kymriah) również o lek Breyanzi. Tym bardziej że jest on skuteczny jak Yescarta, natomiast ma mniejsze ryzyko powikłań. Może to być bardzo dobrą opcją dla pacjentów w podeszłym wieku czy z chorobami współistniejącymi.
Na terapię CAR-T czekają też chorzy na szpiczaka?
Na to bardzo czekamy. Szpiczak to choroba przewlekła, długotrwała, dzisiaj ma my bardzo nowoczesne terapie dostępne w ramach programów lekowych. Wydłużyliśmy życie tych pacjentów, natomiast ciągle nie potrafimy tej choroby wyleczyć. Większość wraca do nas z tą chorobą. Terapia CAR-T jest potrzebna, to może być ta terapia, która wreszcie przerwie łańcuch kolejnych nawrotów choroby.
Byłaby dzięki temu szansa na bardzo długą remisję?
Bardzo mocno na to liczymy. Widzimy to już w przypadku chłoniaków agresywnych. Pacjenci, którzy są dwa lata po leczeniu i utrzymali remisję całkowitą, są uważani za wyleczonych. Mamy już takich pacjentów; zaczęliśmy leczenie CAR-T w 2019 r., mamy pacjentów w remisji, którzy nigdy nie wymagali żadnego dodatkowego leczenia. Udało nam się to osiągnąć w chłoniakach agresywnych. Sądzimy, że będą grupy chorych na szpiczaka, u których również uda nam się uzyskać takie trwałe odpowiedzi.
Chciałam jeszcze wrócić do chłoniaków. Wspomniała Pani, że można by objąć tą terapią grupę pacjentów, którzy nie kwalifikują się do transplantacji. Czy to oznacza, że terapia CAR-T jest bezpieczniejsza?
Wykonywano badania rejestracyjne dla dwóch terapii CAR-T: Yescarta i Breyanzi w drugiej linii, które odnosiły się również do jakości życia. Okazało się, że jakość życia w trakcie procedury transplantacyjnej i terapii CAR-T jest na korzyść CAR-T: pacjenci byli krócej hospitalizowani, mieli mniej po wikłań, miały one inny charakter.
Powikłania terapii CAR-T to powikłania cytokinowe; mają charakter ostry, dość intensywny, wymagają szybkiej decyzji terapeutycznej, natomiast są odwracalne prawie w 100 proc., pod warunkiem że potrafi się zarządzić działaniami niepożądanymi i ma się do dyspozycji odpowiednie leki. Oczywiście, prowadzenie tej terapii powinno być w rękach osób, które znają się na terapiach komórkowych. Działania niepożądane są, ale łatwo odwracalne. Nauczyliśmy się, co robić, by jak najrzadziej dochodziło do po wikłań. Znakomitą większość udaje nam się opanować za pomocą leczenia, które jest standardem.
Terapie CAR-T się różnią? Te nowsze mogą powodować mniej działań niepożądanych?
Tak, one się różnią i myślę, że kolejne produkty, jeśli będą rejestrowane, to będą przynosiły inny profit. Wszyscy dążymy do tego, aby skuteczność była jak największa, a toksyczność jak najmniejsza. Te dwa produkty różnią się między sobą ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, czyli przede wszystkim powikłań cytokinowych i powikłań neurologicznych. Skuteczność obu terapii w kontekście odpowiedzi czy całkowitego przeżycia jest zbliżona.
Leczenie powikłań, które ewentualnie się mogą zdarzyć, nie było dobrze finansowane. Czy ta kwestia się poprawiła?
To ważne pytanie; terapia CAR-T nie jest osobno finansowana. Wszystkie ośrodki prowadzące tę terapię chciałyby, aby finansowanie było ryczałtowe, tak jak transplantacja autologiczna komórek krwiotwórczych, ponieważ zawiera jej elementy – fazę pobrania komórek, aferezy, banku komórek; później jest faza tzw. limfodeplecji, która odpowiada temu, co przy okazji transplantacji komórek krwiotwórczych nazywamy kondycjonowaniem. Następnie jest podanie komórek. W naszej opinii powinno być takie finansowanie, a my otrzymujemy tylko środki za hospitalizację, zaś NFZ rozlicza się z firma mi produkującymi terapie CAR; w czym my nie mamy udziału. Brakuje nam stabilnego finansowania, które pozwoli na to, że więcej procedur będzie wykonywanych we wszystkich ośrodkach, będą one realizowanie i nie będzie groziło to tym, że oddział hematologii spowoduje długi.
Czy pacjent powinien być przygotowany do terapii CAR-T, a po jej podaniu monitorować swój stan zdrowia?
Bardzo szczegółowo edukujemy pacjentów i ich rodziny w tym zakresie. Pacjenci otrzymują informację na piśmie na temat tego, czym jest terapia CAR-T, jakie są możliwe powikłania i w jakim czasie mogą wystąpić. Pacjenci po wypisaniu ze szpitala, którzy otrzymują Yescarta, mają specjalną bransoletkę z kodem QR. Jeżeli dzieje się coś niepokojącego, co wymaga hospitalizacji bądź interwencji lekarskiej, to wystarczy – za pomocą telefonu komórkowego – odczytać kontakt z ośrodkiem, który podał terapię i natychmiast udzielamy koniecznych porad. Oczywiście, edukacja powinna również obejmować to, co może wydarzyć się po terapii CAR-T w późniejszym okresie i na co zwrócić uwagę, gdy pacjent wraca do ośrodka macierzystego.
Na wiele pytań nie znamy jeszcze odpowiedzi. Terapia była zarejestrowana na świecie w 2017 r., a dopiero po ok. 20 latach być może będziemy mogli podsumować pewne odległe działania. Na razie ich nie widać.
Czy po wejściu CAR-T do refundacji w leczeniu szpiczaka obecnie funkcjonujące ośrodki będą mogły przeprowadzać tę terapię, czy będzie potrzebna osobna akredytacja?
Do każdego leku musi być osobna akredytacja. W tej chwili większość ośrodków jest w trakcie akredytacji do terapii CAR-T w szpiczaku. Czy będzie to wystarczające? Może się okazać, że trzeba będzie jeszcze kilka ośrodków akredytować, ale wiem, że jeszcze 2-3 ośrodki są w trakcie tej procedury. Zaczekajmy, aż te procesy się zakończą, może będzie to wystarczające. Patrząc na liczbę procedur wykonywanych w niektórych ośrodkach (kilka rocznie), to widać, że jest potencjał, by tę liczbę zwiększyć. Kwestia finansowa będzie bardzo istotna przy zwiększonej liczbie procedur.
Czy Pani zdaniem będzie możliwe, aby tę terapię prowadziły również ośrodki w warunkach ambulatoryjnych?
Lek, o którym wspomniałam (Breyanzi) był badany w takim ujęciu. Myślę, że przyszłe produkty zdecydowanie będą nadawały się do podawania w warunkach ambulatoryjnych, natomiast myślę, że będzie to różnie wyglądało. Badanie pokazało, że wielu pacjentów musiało wrócić na oddział szpitalny. Myślę, że musimy mieć własny pogląd i własną praktykę, ale to wszystko zmierza w tym kierunku. W ba daniach klinicznych, które przeprowadzi liśmy z produktami do terapii szpiczaka plazmocytowego, okres hospitalizacji był bardzo krótki. Chcieliśmy, aby pacjent po został niedaleko kliniki, ale rzeczywiście okres obserwacji szpitalnej po podaniu terapii CAR-T był bardzo krótki: wynosił kilka dni.
To też pokazuje coraz większe bezpieczeństwo leczenia. A jak te terapie realnie sprawdzają się w praktyce klinicznej?
Sprawdzają lepiej niż to, jak to sobie na początku wyobrażaliśmy. Ma na to wpływ również fakt, że stosujemy takie terapie na wczesnych etapach leczenia, jeżeli chodzi o chłoniaki agresywne. Odpowiedź na leczenie jest rzeczywiście bardzo dobra. Mamy bardzo wielu pacjentów, którzy są w remisji choroby lub – mogę powiedzieć – są wyleczeni. Cały czas mamy z nimi kontakt. Nawet jeśli mieszkają daleko, to przynajmniej raz w roku chcemy ten kontakt utrzymać. Pacjenci są w różnym wieku. Nasz pierwszy pacjent miał 27 lat, 28 listopada 2019 r. dostał on infuzję CAR-T. Od tego momentu jest w remisji choroby.
Mamy też jednak pacjentów około 75. roku życia, którzy znakomicie odpowiedzieli na to leczenie. Dla nas jest to niezmiennie satysfakcjonujące. W wielu sytuacjach powiększenie węzłów chłonnych czy nacieki chłoniakowe są bardzo widoczne. Widzimy, jak po podaniu terapii CAR-T one znikają. To są tak spektakularne odpowiedzi, których ja nigdy nie widziałam, prowadząc inne te rapie. To bardzo dobre obserwacje. Wszyscy staramy się poprawiać naszą opiekę nad pacjentami, a z drugiej strony cały świat pracuje nad tym, aby to leczenie było jak najbardziej przyjazne, również w kontekście skrócenia hospitalizacji i ryzyka powikłań. Cofanie się zmian nowotworowych widać było na pierwszy rzut oka? Tak, działo się to z dnia na dzień. To były naprawdę spektakularne efekty.