Anna Kopras-Fijołek, NewsMed, Wprost: Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce rocznie stwierdza się średnio 21-22 tys. nowych przypadków raka płuca. Wśród mężczyzn zachorowania są ponaddwukrotnie częstsze niż u kobiet. Rak płuca ma w Polsce jeden z najniższych wskaźników 5-letniego przeżycia, który wynosi 10-15 proc. Tylko więc ok. 1 na 7 chorych żyje pięć lat po rozpoznaniu. Co oznacza leczenie „kanapkowe”?
Prof. Damian Tworek z Kliniki Nowotworów Klatki Piersiowej Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc: Leczenie „kanapkowe” to sposób leczenia okołooperacyjnego u chorych zakwalifikowanych do radykalnej resekcji chirurgicznej raka płuca. Do niedawna dostępne mieliśmy tylko i wyłącznie leczenie uzupełniające po wykonaniu tego rodzaju zabiegu. Obecnie do dyspozycji mamy różne opcje leczenia okołooperacyjnego z wykorzystaniem immunoterapii. Leczenie „kanapkowe” oznacza podanie immunoterapii w połączeniu z chemioterapia przed zabiegiem operacyjnym i następnie kontynuację samodzielnej immunoterapii po chirurgicznym usunięciu raka płuca.
Jak w praktyce klinicznej wygląda różnica między pacjentem poddanym samej chemioterapii a pacjentem, który otrzymał schemat z niwolumabem przed operacją? Czy widać to na sali operacyjnej i w późniejszym rokowaniu?
Okazało się, że sposoby leczenia z udziałem immunoterapii, czyli np. niwolumabu, poprawiają znaczniej rokowanie chorych, niż gdy jest zastosowana tylko i wyłącznie chemioterapia. Zastosowanie leczenia przedoperacyjnego trochę nam komplikuje sprawę w przypadku chorych, u których widzimy w tomografii, że mają resekcyjnego guza płuca. Jeśli chcemy bowiem rozpocząć leczenie przed operacją, musimy mieć wcześniej postawione rozpoznanie raka płuca, a nie z guza usuniętego podczas zabiegu. To jest całkowita zmiana podejścia. Tak naprawdę pacjenci z guzem płuca bez przerzutów powinni odwiedzić już nie tylko torakochirurga. Tacy chorzy powinni być konsultowani onkologicznie, celem możliwości leczenia okołoperacyjnego.
Mamy więc: rozpoznanie, immunoterapię, np. niwolumab plus chemioterapię przed zabiegiem, zabieg i potem kontynuację już samego niwolumabu. To jest intensyfikacja leczenia w stosunku do wyłącznego leczenia przedoperacyjnego czy uzupełniającego po zabiegu chirurgicznym. Pojawia się oczywiście pytanie: czy wszyscy chorzy powinni być do tego rodzaju intensywnego leczenia kwalifikowani? Pamiętajmy, że leczenie bardziej intensywne czy dłużej trwające to większa liczba powikłań. Do tej pory nie wiemy, które leczenie jest skuteczniejsze, nie mamy badań head to head, porównujących jedną metodę z drugą. Najlepiej byłoby mieć możliwość zaprzestania leczenia okołooperacyjnego na etapie operacji. Jeśli się bowiem uda uzyskać całkowitą odpowiedź patomorfologiczną, czyli brak komórek raka pod mikroskopem, wtedy prawdopodobnie moglibyśmy już nie kontynuować immunoterapii pooperacyjnej. Na razie jednak jednoznacznych danych na to nie ma, a my chcemy leczyć chorych jak najbardziej intensywnie, żeby dać im jak największą szansę na to, że będą wyleczeni, że zabieg chirurgiczny odniesie swój skutek.
Pacjenci czasami myślą, że jak im się usunie chirurgicznie raka, to jest koniec historii. Tak nie jest. Zawsze istnieje ryzyko nawrotu nowotworu – tym wyższe, im wyższy stopień zaawansowania. Jak wytniemy raka płuca u chorego w pierwszym stopniu zaawansowania, ryzyko, że wróci, jest bardzo niskie. Jeśli jednak to już będzie stopień na przykład IIIA, czyli najwyższy stopień, jaki jeszcze możemy operować radykalnie, wtedy ryzyko już jest wysokie. Tym bardziej powinniśmy wtedy stosować leczenie okołooperacyjne w postaci chemioimmunoterapii, bo to poprawia szansę chorych na długie życie bez wznowy choroby.
Czy to będzie nowy trend w leczeniu onkologicznym?
Leczenie okołooperacyjne z udziałem immunoterapii to już nawet nie jest trend, ale standard, jeśli myślimy o radykalnym leczeniu chirurgicznym. Oczywiście wymagający pewnego wysiłku i zaangażowania od lekarzy, którzy się takim chorym zajmują. Również klarownego wyjaśnienia tym chorym, bo oni często pytają: czy to, że odwlekamy zabieg, nie spowoduje, że rak urośnie? Takie ryzyko zawsze istnieje. Wszystkie badania dotyczące leczenia okołoperacyjnego pokazują, że wśród chorych, którzy otrzymują leczenie przed operacją, u ok. 85 proc. odnosi się sukces. Pozostałych ok. 15 proc. to są chorzy, u których z różnych powodów do zabiegu nie dochodzi, np. z powodu działań niepożądanych chemioimmunoterapii czy progresji choroby. Jednak statystycznie, jak weźmiemy wszystko pod uwagę, warto kwalifikować chorych do leczenia okołooperacyjnego, bo taki sposób postępowania poprawia ich rokowanie i zwiększa szanse na trwałe wyleczenie.
Jak pan profesor ocenia bezpieczeństwo terapii okołooperacyjnej z immunoterapią? Na co lekarze powinni zwracać uwagę, żeby minimalizować ryzyko przerwania leczenia?
Pamiętajmy o tym, że tak jak do każdego leczenia systemowego, do tego rodzaju leczenia powinny być włączone osoby, które są w dobrym i bardzo dobrym stanie ogólnym. Tym bardziej że leczenie systemowe to jest tylko jedna część ich ścieżki terapeutycznej. Dochodzi jeszcze zabieg operacyjny, który sam w sobie jest przecież też stresem dla organizmu, czynnikiem obciążającym. Dobry czy bardzo dobry stan ogólny to jest wskaźnik dla nas, że chory najpewniej to leczenie po prostu przetrwa bez większych perturbacji.
Kiedy kwalifikujemy chorych, musimy też brać pod uwagę przewidywalną długość życia. Kwalifikowanie 90-letniego pacjenta, nawet jeśli jest w dobrym stanie ogólnym, to już może być trochę za dużo, jeśli chodzi o ten rodzaj leczenia. Być może leczenie mniej intensywne byłoby bardziej korzystne.
Do tej formy leczenia nie będą kwalifikowały się osoby ze współchorobowościami, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zarówno immunoterapii, jak i chemioterapii, np. pacjenci z chorobami reumatologicznymi, z kolagenozami.
Dlaczego mutacja KRAS G12C przez lata była tak trudnym celem terapeutycznym i co sprawia, że inhibitory KRAS – jak adagrasib – wreszcie pozwoliły przełamać tę barierę?
To rzeczywiście jest zadziwiające, bo gen KRAS, i jego rolę jako onkogenu odkryto w latach 80. XX wieku. Natomiast ze względu jakby na budowę samego białka KRAS, czyli produktu genu, trudno było opracować lek, który byłby skuteczny przy zachowaniu dobrego profilu toksyczności, czyli działań niepożądanych. To było bardzo trudne i długo się nie udawało. Udało się to znacznie szybciej z lekami ukierunkowanymi chociażby na mutacje w genie EGFR. Dopiero w ostatnich kilku latach pojawiły się skuteczne i bezpieczne inhibitory najczęstszej mutacji genu KRAS, tzw. G12C. Jest ona najczęstszą mutacją KRAS wykrywaną u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Mutacje w genie KRAS są negatywnymi czynnikami prognostycznymi, tzn. kiedy taką mutację się wykryje, podejrzewamy, że mamy odczynienia z chorym, który rokuje gorzej.
Na razie w programie lekowym dostępny jest jeden z inhibitorów KRAS G12C – sotorasib. Obecnie toczą się procesy refundacyjne dotyczące adagrasibu. Między nimi istnieją pewne różnice, np. mamy dane wskazujące, że adagrasib może działać na przerzuty do mózgu.
Na razie inhibitory KRAS są stosowane w drugiej linii leczenia. Toczą się różne badania kliniczne dotyczące ich użycia również w pierwszej linii w skojarzeniu chociażby z immunoterapią. Zobaczymy, co przyszłość przyniesie. Teraz czekamy, żeby właśnie adagrasib pojawił się w programie lekowym i żebyśmy mieli kolejną opcję, którą możemy zaproponować naszym chorym.
Jak na tle innych drugorzutowych opcji prezentują się odpowiedzi obserwowane w badaniu KRYSTAL-1 i KRYSTAL-12? Czy to rzeczywiście nowy standard leczenia?
Inhibitory G12C to jest nowy standard leczenia u chorych z tą mutacją, skuteczniejszy niż standardowa chemioterapia 2. linii. Pacjenci leczeni w ten sposób mają istotnie dłuższy czas przeżycia wolny od progresji choroby, aczkolwiek nie udało się wykazać wydłużenia czasu przeżycia całkowitego, co wynika z samej konstrukcji badań rejestracyjnych. Jednak niewątpliwie jest to leczenie, które powinniśmy stosować przed zastosowaniem docetaxelu, jeśli jest to tylko możliwe.
Jakie korzyści systemowe może przynieść szersze wprowadzanie leków celowanych? Czy ich wyższa skuteczność może zmniejszać potrzebę hospitalizacji lub interwencji ratunkowych?
Jeśli chodzi o choroby nowotworowe, oczywiście tak. Chorzy, którzy są skutecznie leczeni, to są chorzy, którzy nie progresują. Jeśli nie muszą się zgłaszać do lekarza, do szpitala, bo choroba progresuje, nie mają powikłań chemioterapii, to jest zysk dla systemu i dla samego pacjenta. Aczkolwiek pamiętajmy, że jak każdy lek również inhibitory KRAS G12C mają działania niepożądane, ale mimo wszystko są lepiej tolerowane niż chemioterapia.
Aleksandra Wilk
Dyrektor Sekcji Raka Płuca Fundacji TO SIĘ LECZY
Bardzo cieszy to, że w programie leczenia raka płuca już znajduje się wiele nowoczesnych terapii, jednak pacjenci nadal oczekują na wejście kolejnych terapii celowanych, które mogłyby znacznie poprawić ich rokowanie.
Dysponujemy nowoczesnymi możliwościami terapeutycznymi, ale system organizacyjny nie zawsze pozwala chorym w pełni z nich skorzystać. W programie lekowym B.6 dostępne są skuteczne terapie ukierunkowane molekularnie oraz immunoterapia. Problem w tym, że dostęp „na papierze” nie zawsze przekłada się na dostęp realny. Tylko ok. 20 proc. pacjentów korzysta z programu lekowego, podczas gdy potencjalnie powinno to być 40-50 proc. Znaczna grupa chorych nie otrzymuje optymalnej terapii mimo jej refundacji.
Za kluczową barierę należy uznać diagnostykę, szczególnie molekularną. To ona decyduje o możliwości zastosowania nowoczesnych terapii. Aktualne dane są niepokojące: tylko ok. 50 proc. pacjentów ma dostęp do diagnostyki molekularnej, zaawansowane badania wykonuje się jedynie u 8-12 proc. chorych, wielu pacjentów w mniejszych ośrodkach ma mniejsze szanse na pełną diagnostykę. Co istotne, problem nie wynika z braku technologii czy laboratoriów, lecz z niewydolności organizacyjnej systemu. Konsekwencją są opóźnienia, a w raku płuca czas ma krytyczne znaczenie.
Problemem jest także duże zróżnicowanie między ośrodkami. Pacjenci leczeni w mniejszych placówkach mają mniejsze szanse na szybką i kompleksową diagnostykę. Dlatego od lat postulowane jest stworzenie wysoko wyspecjalizowanych ośrodków Lung Cancer Units (LCU), które integrowałyby diagnostykę i leczenie. Choć koncepcja ta została wpisana do strategii systemowych, jej wdrażanie postępuje z opóźnieniem.
Czytaj też:
Prof. Damian Tworek z nagrodą Wizjoner Lekarz. „Partnerstwo z pacjentem jest kluczowe”