Katarzyna Pinkosz: W ostatnich latach bardzo zmieniło się leczenie nowotworów hematoonkologicznych, dzięki nowym opcjom leczenia pacjenci żyją dłużej. Ten sukces medycyny powoduje jednak wyzwania dla systemu ochrony zdrowia, gdyż pacjentów wymagających leczenia jest coraz więcej. W związku z tym wyzwaniem – jakie miejsce w leczeniu nowotworów hematologicznych mogą zajmować terapie ograniczone w czasie?
Prof. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii PIM MSWiA: Terapie ograniczone w czasie są istotne i korzystne z wielu względów. Dla pacjenta mają one ogromne znaczenie, ponieważ terapie są skuteczne, a on dostaje „wakacje od leczenia” – nie musi przyjmować leków, może znacznie rzadziej przychodzić na wizyty do szpitala. Przyjmowanie leków podawanych w sposób ciągły czasem jest konieczne, jednak trzeba pamiętać, że każdy lek ma działania niepożądane. Dlatego terapie ograniczone w czasie mają wiele korzyści z punktu widzenia pacjenta. Dla lekarza również to jest istotne, ponieważ wizyty, gdy pacjent przychodzi tylko na kontrolę, są krótsze. Powoduje to, że można zająć się leczeniem kolejnych pacjentów. Nasze społeczeństwo starzeje się, a zachorowalność na nowo twory hematologiczne wzrasta wraz z wiekiem. Dzięki dobremu leczeniu pacjenci żyją dłużej, z czego bardzo się cieszymy, jednak chorych jest coraz więcej. Powyższe względy sprawiają, że możliwość prowadzenia leczenia przez czas określony, a nie ciągły, przynosi korzyść również dla lekarza.
Terapie ograniczone w czasie są m.in. stosowane w przypadku najczęstszego nowotworu hematologicznego u dorosłych – przewlekłej białaczki limfocytowej. Jakie jest ich miejsce w terapii PBL w świetle doniesień naukowych?
W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej pierwszą terapią ograniczoną w czasie był wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem – stosowany w przypadku choroby nawrotowej i opornej. Więcej terapii ograniczonych w czasie mamy obecnie w leczeniu pierwszej linii, sądzę, że terapie ograniczone w czasie będą odgrywać coraz większą rolę właśnie w przypadku leczenia pierwszej linii. Wszystkie terapie ograniczone w czasie są oparte na wenetoklaksie, inhibitorze BCL-2, leku stosowanym doustnie. Pierwszą z nich był wenetoklaks w połączeniu z obinutuzumabem (podawanym dożylnie) oraz dwie terapie skojarzone doustne – ibrutynib z wenetoklasem oraz akalabrutynib z wenetoklaksem. Ta druga terapia została zarejestrowana w tym roku, w Polsce jeszcze nie jest refundowana.
Generalnie, jeśli chodzi o skuteczność, to akalabrutynib i ibrutynib są lekami o takim samym mechanizmie działania, liczymy jednak, że połączenie wenetoklaksu z akalabrutynibem będzie lepsze dla pacjentów starszych, bezpieczniejsze pod względem kardiotoksyczności. W badaniu klinicznym AMPLIFY oceniany był również schemat trójlekowy: akalabrutynib, wenetoklaks i obinutuzumab. W przypadku schematu trójlekowego możemy spodziewać się większej toksyczności w kontekście infekcji w stosunku do schematu dwulekowego, natomiast jeśli chodzi o mierzalną chorobę resztkową, to odsetek pacjentów z brakiem mierzalnej choroby resztkowej jest większy w przypadku stosowania schematu trójlekowego. Być może pacjenci młodsi, z gorszym rokowaniem, czyli z niezmutowanym statusem genów IGHV, mogliby odnieść większą korzyść ze schematu trójlekowy.
Wracając do terapii ograniczonych w czasie: w przypadku pacjentów najgorzej rokujących, z delecją 17p czy mutacją TP53, wybieramy raczej leczenie podawane w sposób ciągły (w monoterapii), gdyż uważa się, że leczenie ciągłe lepiej zabezpiecza pacjenta, by choroba nie wymykała się spod kontroli. W przypadku pozostałych pacjentów wybieram leczenie ograniczone w czasie. Pacjenci bardzo cenią sobie takie „wakacje terapeutyczne”. Gdy zastanawiam się nad wyborem terapii, to zawsze na początku myślę, czy można u pacjenta zastosować leczenie ograniczone w czasie. Jeśli jest to możliwe, to staram się je zastosować.
Bardzo czekamy na wyniki badania klinicznego CLL17, które zostaną przed stawione w grudniu w trakcie najbliższej konferencji American Society of Hematology (ASH). Badanie dotyczy bezpośredniego porównania trzech schematów w 1. linii leczenia chorych na PBL: ibrutynibu (leczenie ciągłe) i dwóch schematów ograniczonych w czasie: wenetoklaks i obinutuzumab oraz ibrutynib i wenetoklaks. Dane, które zostały już opublikowane jako streszczenie, pokazują podobną skuteczność terapii ciągłej i ograniczonej w czasie.
Jak nasz system refundacyjny nadąża za rekomendacjami towarzystw naukowych i wynikami badań? Jakie wyzwania czekają nas w 2026 r., jeśli chodzi o terapie ograniczone w czasie w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej?
Myślę, że nasz system refundacyjny bardzo dobrze podąża za wynikami badań i zaleceniami towarzystw naukowych, co prawda w Polsce nie jest jeszcze tak jak w Niemczech, gdzie leki, które są zarejestrowane przez EMA, od razu mogą być stosowane.
Mamy jednak większe możliwości leczenia niż w wielu krajach europejskich, co jest bardzo dużym osiągnięciem. Bardzo się cieszymy, że polscy pacjenci mogą być leczeni praktycznie zgodnie z zaleceniami. Oczywiście, medycyna wciąż się rozwija, będą nowe leki i nowe wyniki badań, natomiast obecne schematy leczenia PBL dostępne w refundacji w dużej mierze zabezpieczają potrzeby pacjentów.
Oczywiście, bardzo byśmy chcieli mieć dodatkowe opcje, jak akalabrutynib z wenetoklaksem, a także schemat trójlekowy. Bardzo byśmy też chcieli mieć kolejny lek – pirtobrutynib, czyli lek, który można stosować w monoterapii, po inhibitorach BTK. Mamy nadzieję, że te nowe leki, nowe schematy leczenia uzyskają refundację.
Inną nowością w hematoonkologii są terapie podskórne, stosowane już w wielu nowotworach. Niedawno również w chłoniaku grudkowym pojawiło się przeciwciało dwuswoiste, podawane podskórne. Dlaczego ta terapia jest tak ważna? Znalazła się w zestawieniu TOP 10 Hemato 2025…
Chłoniak grudkowy to chłoniak indolentny. Chłoniaki indolentne rozwijają się wolniej niż chłoniaki agresywne. W odróżnieniu od chłoniaków agresywnych, które możemy wyleczyć, chłoniaki indolentne niestety są nieuleczalne. U części osób choroba nawraca, staje się oporna na leczenie, często jest ono bardzo trudne. Jest grupa chorych, którzy mają szybki nawrót choroby. Nowością, którą możemy zastosować w tej grupie pacjentów, są przeciwciała o podwójnej swoistości.
Obecnie w programie lekowym (od trzeciej linii leczenia) jest już stosowany mosunetuzumab, czekamy na refundację drugiego przeciwciała, czyli epkorytamabu. To lek podawany w formie podskórnej. Podawanie leków w formie podskórnej to dla nas oszczędność czasu podczas wizyty. Zwykle również działania niepożądane są mniej burzliwe, jeśli leki podaje się drogą podskórną. Mechanizm działania obu przeciwciał bispecyficznych jest podobny, różnica jest właśnie w sposobie podania.
W jaki sposób działają terapie dwuswoiste, bispecyficzne?
Przeciwciała dwuswoiste z jednej strony łączą się z antygenem na komórce nowotworowej, a z drugiej – z antygenem na komórce układu odporności, czyli na limfocycie T. Dzięki temu tworzy się połączenie – tzw. synapsa immunologiczna – która wpływa na aktywację limfocytów T. Wydzielają one wtedy czynniki, które niszczą komórki nowotworowe. To podobny mechanizm działania jak terapia CAR-T – obie te terapie są określone jako terapie nakierowane na limfocyty T. W przypadku terapii CAR-T aktywacja lim focytów T dokonuje się poza organizmem pacjenta, natomiast w przypadku terapii przeciwciałami bispecyficznymi – w organizmie pacjenta. Również działania niepożądane są zbliżone, to np. zespół wydzielania cytokin czy neurotoksyczność, jednak w przypadku przeciwciał bispecyficznych ta toksyczność jest słabiej wyrażona niż w przypadku terapii CAR-T, gdzie zwykle objawy są bardziej intensywne.
To ogromny skok, który dokonał się w ostatnich latach – jeszcze niedawno mówiliśmy o tym, żeby pacjent mógł dostać leczenie; dziś już mówimy coraz częściej o indywidualizacji leczenia, o leczeniu podskórnym, wakacjach terapeutycznych…
To ogromna zmiana, cieszymy się, że możemy coraz skuteczniej leczyć pacjentów. Bardzo ważnym aspektem leczenia, na który również zwraca się uwagę, jest aspekt ekonomiczny. Takie badanie były wykonywane m.in. w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej, gdzie porównywano aspekty ekonomiczne leczenia ciągłego i leczenia ograniczonego w czasie. Pokazywało ono korzyści – również ekonomiczne – ze stosowania terapii ograniczonych w czasie. Terapie ograniczone w czasie okazują się podobnie skuteczne, co stosowane w sposób ciągły, mają podobny profil bezpieczeństwa. Mamy coraz więcej dowodów na to, że jeśli jest możliwość, to warto stosować terapie ograniczone w czasie.