Katarzyna Pinkosz, Wprost, NewsMed: Rak prostaty, w odróżnieniu od innych nowotworów złośliwych, wydaje się być chorobą skrajnie zróżnicowaną: u niektórych osób rozwija się powoli, nie zagrażając życiu pacjenta i pozostając bez wpływu na jego długość i jakość; u innych z kolei postępuje bardzo szybko i jest rozpoznawany już na etapie rozsiewu lub rozwija się pomimo podejmowanych prób jego opanowania. Od czego to zależy?
Dr hab. Jakub Żołnierek: Rzeczywiście, rak prostaty to choroba bardzo heterogenna. Stanowi jeden z najpoważniejszych problemów klinicznych obszaru onkologii – w ostatnich latach systematycznie rośnie zarówno zachorowalność, jak śmiertelność z jego powodu i prawdopodobnie nadal będzie rosnąć. Nasze społeczeństwo starzeje się, a jednym z najistotniejszych czynników ryzyka rozwoju tej choroby jest właśnie wiek. Co niepokojące zachorowania obserwuje się także u młodych mężczyzn.
Jaka jest przyczyna rozwoju raka prostaty?
Tego do końca nie wiemy. Jednak czynnikiem ryzyka zachorowania na raka prostaty jest wspomniany wiek oraz predyspozycje genetyczne – co sugerować mogą zachorowania u licznych członków rodziny. Wiemy także, iż istotnym czynnikiem ryzyka bardziej agresywnego przebiegu tego nowotworu są mutacje w genach BRCA1, BRCA2, a szerzej: w grupie genów naprawy DNA, które określamy mianem genów HRR (geny naprawy DNA w mechanizmie tzw. rekombinacji homologicznej). To grupa znanych dziś kilkunastu genów. Mutacje w genach BRCA1, BRCA2 stwierdza się u relatywnie niewielkiej liczby chorych na raka prostaty (do 10 proc. przypadków). Natomiast nawet 20-30 proc. chorych na raka prostaty ma mutację w genach HRR.
Mutacje w genach BRCA1, BRCA2 powodują, że nowotwór rozwija się szybko, a sama choroba ma bardziej agresywny przebieg. Pozostałe mutacje w genach HRR są nieco mniej znaczące, jeśli chodzi o siłę, z jaką działają na biologię tego nowotworu. W przypadku szczególnie chorych z mutacjami w genach BRCA1, BRCA2 nowotwór szybko postępuje, relatywnie wcześnie dochodzi do powstania przerzutów odległych czyli uogólnienia procesu, w dalszej konsekwencji – szybkiego rozwoju oporności na stosowane leczenie – m. in. deprywację andorgenową, czyli szybciej dochodzi do tzw. oporności na kastrację.
Kiedy diagnostyka molekularna, szczególnie ukierunkowana na identyfikację uszkodzeń (mutacji) genów BRCA1, BRCA2 powinna być wykonana?
Z pewnością taką diagnostykę należy przeprowadzić u chorych z rozsianym rakiem prostaty opornym na kastrację. To konieczne, ponieważ badania te pozwolą na identyfikację tych mężczyzn, którzy odniosą największą korzyść z leczenia lekami ukierunkowanymi molekularnie z grupy tzw. inhibitorów PARP. Dziś wiemy także, iż obecność mutacji BRCA1, BRCA2 będąc odpowiedzialną za bardziej agresywny przebieg choroby nowotworowej i powodując zmniejszenie wrażliwości komórek raka prostaty na klasyczne formy leczenia systemowego takie jak hormonoterapia i chemioterapia wskazuje także tych chorych, których trzeba także objąć ścisłym reżimem nadzoru. Zatem wspomnianą diagnostykę molekularną należy przeprowadzać już na etapie wrażliwej na kastrację choroby rozsianej, a nawet jeszcze wcześniej – m.in. u chorych, którzy zachorowali w relatywnie młodym wieku, mają guz o wysokim stopniu złośliwości histologicznej i znacznym zaawansowaniu miejscowym – zwłaszcza, gdy na podstawie wywiadu stwierdzamy zachorowania na raka prostaty w gronie bliskich krewnych pacjenta.
W ostatnich latach dużo zmieniło się, jeśli chodzi o możliwości stosowania leczenia w zaawansowanym raku prostaty wrażliwym na kastrację, zarówno na świecie, jak w Polsce: jest m.in. możliwość stosowania nowoczesnych leków antyandrogenowych. A jak wyglądają możliwości leczenia w zaawansowanym raku prostaty opornym na kastrację?
Rozsiany oporny na kastrację rak prostaty (mCRPC od ang. metastatic castration-resistant prostatę cancer) to najtrudniejszy etap choroby. Choroba nie reaguje na dotychczasowe leczenie deprywacją androgenową (inaczej kastracją farmakologiczną) – podstawową formę hormonoterapii, której mechanizm działania polega na zahamowaniu produkcji męskich hormonów płciowych (androgenów) w jądrach, a będących czynnikiem silnie pobudzającym komórki raka prostaty do wzrostu.
Chcąc dać szansę na optymalne leczenie w momencie pojawienia się rozsiewu opornego na kastrację, warto zastosować intensywne leczenie już na wstępie procesu terapeutycznego. Tu mamy w Polsce pewne ograniczenia wynikające z braku refundacji, a skutkujące brakiem możliwości zastosowania nowoczesnego leczenia.
Ostatnio dużo się mówi o terapiach skojarzonych w onkologii, w wielu przypadkach są uważane za przyszłość – czy również są nadzieją dla pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację?
Terapie skojarzone zmieniają oblicze leczenia przeciwnowotworowego; w przypadku terapii łączących leki o odmiennych mechanizmach działania, powstaje efekt addycji (sumowania działania) lub synergii (wzajemnej potencjalizacji działania dającej efekt silniejszy niż addycja).
Ostatecznie korzyści mogą być znacząco lepsze w porównaniu do stosowania leków sekwencyjnie – to znaczy jeden po drugim, ze zmianą terapii w chwili stwierdzenia nieskuteczności uprzednio stosowanego leku. W przypadku chorych na opornego na kastrację rozsianego raka prostaty takimi terapiami skojarzonymi są inhibitory PARP stosowane łącznie z nowoczesnym lekiem hormonalnym. Łączne stosowanie tych leków daje omówiony wcześniej efekt synergizmu. Takie połączenie leków (nowoczesny lek hormonalny z inhibitorem PARP) jest najskuteczniejsze w przypadku osób z mutacjami BRCA1, BRCA2. Korzyści są bardzo wyraźne. Względne ryzyko zgonu zmniejsza się dzięki takiemu leczeniu o ok 70 proc. W tym przypadku zdecydowanie zależy nam na tym, żeby móc zastosować takie leczenie u odpowiednio wyselekcjonowanych chorych.
W przypadku pacjentów z innymi mutacjami w genach HRR takie połączenie jest także skuteczne. Zaskakująco, ostatnio publikowane dane będące zestawieniem wyników jednego z badań klinicznych wskazują, iż korzyści w postaci istotnego wydłużenia czasu całkowitego przeżycia chorych na mCRPC dzięki zastosowaniu określonego schematu terapii skojarzonej dotyczyć mogą także mężczyzn bez identyfikowanych mutacji w genach HRR.
Na jakim etapie choroby rozsianej, opornej na kastrację, taka opcja podwójna byłaby najskuteczniejsza?
Im wcześniej zastosujemy najbardziej skuteczne leczenie, tym lepiej, dlatego taka opcja powinna być dostępna już w pierwszej linii leczenia chorych na rozsianego opornego na kastrację raka gruczołu krokowego. Tej populacji chorych dotyczyły badania kliniczne, w których tę strategię terapeutyczną weryfikowano. Inhibitor PARP umożliwia uzyskanie największych korzyści klinicznych wtedy, gdy zostanie zastosowany wcześnie w sekwencji leczenia. Efekt ten będzie jeszcze silniejszy, gdy zostanie podany łącznie z nowoczesnym leczeniem hormonalnym. Oczywiście, terapii tej towarzyszą określone działania niepożądane. Jednak ostrożna i umiejętna kwalifikacja chorych do takiego leczenia oraz opracowane algorytmy leczenia wspomagającego i objawowego umożliwiają minimalizację ryzyka rozwoju ciężkich powikłań. Właściwe monitorowanie przebiegu terapii daje szanse na jej bezpieczne przeprowadzenie.
Czy takie leczenie skojarzone byłoby wskazane tylko dla pacjentów z mutacjami BRCA1, BRCA2 w przypadku tej fazy choroby?
Przede wszystkim chcielibyśmy mieć możliwość takiego leczenia u osób z wykrytymi mutacjami w obrębie genów BRCA1, BRCA2. Mamy jednak świadomość, iż z powodu ograniczeń technicznych u 30 do 50% chorych nie będziemy w stanie uzyskać wiarygodnego wyniku testu molekularnego. Wynika to zwykle ze złej, wtórnie do długiego czasu jego archiwizacji, jakości materiału tkankowego kierowanego do badań molekularnych. W tej sytuacji dowody na skuteczność leczenia skojarzonego (nowoczesny antyandrogen plus inhibitor PARP) u chorych bez (potwierdzonej) mutacji w obrębie genów HRR, a w szczególności BRCA1/2 byłyby rozwiązaniem, oferując szansę na zastosowanie skutecznej terapii również w tej grupie chorych.
Czytaj też:
Prof. Igal Mor: Operacje robotyczne to skok w leczeniu raka prostaty
W takim przypadku możliwość zastosowanie terapii skojarzonej byłaby w pewnym sensie wyrównaniem szans tych chorych?
Jak wspominałem, terapia skojarzona mogłaby przynieść korzyści szerokiej populacji chorych na mCRPC. Należy podkreślić, iż z powodu profilu spodziewanych działań niepożądanych (głównie hematologicznych) nie jest to leczenie, które możemy zastosować u każdego chorego na mCRPC. Mężczyzna musi być w odpowiednim stanie sprawności ogólnej i bez istotnych współchorobowości – by mógł podołać obciążeniom związanym z terapią. Kluczowa jest tu zatem właściwa kwalifikacja. Muszę jednak powiedzieć, że w onkologii stosujemy dużo bardziej toksyczne skojarzenia leków.
Podsumowując, najbardziej zależy nam na dostępie do w/w leczenia u chorych na raka prostaty opornego na kastrację i z identyfikowanymi mutacjami genów BRCA1/ BRCA2. Jeśli chodzi o mężczyzn, u których tych mutacji nie stwierdzono, to terapia ta warta jest rozważenia: zwłaszcza, że dowodami na jej skuteczność w szerszej populacji już dysponujemy, a brak potwierdzenia obecności mutacji może wynikać z ograniczeń technicznych dostępnych metod diagnostycznych.
Czytaj też:
Prof. Kucharz: W raku nerki czekamy na możliwość stosowania leczenia skojarzonego