Katarzyna Pinkosz: U niektórych pacjentów z rakiem prostaty przyczyną pojawienia się nowotworu są mutacje w genach BRCA1, BRCA2. Ale to nie są jedyne geny, których mutacja może spowodować nowotwór?
Dr Paweł Potocki, onkolog z Kliniki Onkologii Collegium Medicum UJ: Przyczyną powstawania nowotworu często jest niewydolna naprawa naturalnie występujących uszkodzeń w DNA. Komórka przestaje prawidłowo funkcjonować, zmienia się w komórkę nowotworową. Jednym z rodzajów błędów jest rekombinacja homologiczna. Najsłynniejszymi genami, które biorą udział w rekombinacji homologicznej, są geny BRCA1, BRCA2, jednak tych genów jest więcej. Obecnymi testami potrafimy je wykryć.
Kiedy pacjent z rakiem prostaty powinien mieć wykonane badania genetyczne w kierunku mutacji genetycznych prowadzących do rozwoju nowotworu?
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, Polskiego Towarzystwa Urologicznego, jak również międzynarodowych towarzystw, wskazują, że w przypadku przerzutowego raka prostaty, konieczne jest sprawdzenie, czy pacjent nie ma predyspozycji dziedzicznej w genach rekombinacji homologicznej.
Chodzi o wykrycie mutacji germinalnej, czyli takiej, którą albo odziedziczyliśmy po jednym z rodziców, albo powstała bardzo wcześnie na etapie rozwoju zarodkowego. Mutacja germinalna jest obecna we wszystkich komórkach organizmu. Ok. 10-15 proc. chorych z przerzutowym rakiem prostaty ma mutację germinalną, związaną z deficytem rekombinacji homologicznej.
Zwykle tego typu badanie jest wykonywane z krwi obwodowej lub z wymazu ze śluzówki jamy ustnej. Gdy u pacjenta wykryjemy dziedziczny, germinalny deficyt rekombinacji homologicznej, możemy wdrożyć odpowiednie leczenie, a poza tym zalecamy poinformowanie dorosłych krewnych pierwszego stopnia o mutacji germinalnej. Około połowa krewnych pierwszego stopnia będzie nosicielami tej samej mutacji germinalnej, która predysponuje do rozwoju nowotworu. Powinni oni być objęci poradnictwem genetycznym i odpowiednimi dla nich programami nadzoru onkologicznego.
Mutacje dziedziczne występują jednak tylko u 10-15 proc. pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty?
Tak; dużo częściej występują mutacje somatyczne, które nie są dziedziczne, tylko powstałe w samym nowotworze.
Druga potrzeba wykonywania badań genetycznych dotyczy pacjentów w pierwszej linii choroby w stadium tzw. oporności na kastrację. Przypomnę, że chory w stadium zaawansowanym jako pierwszą terapię otrzymuje deprywację androgenową. Jest to terapia, która „zabiera” rakowi androgeny, czyli męskie hormony płciowe, którymi rak się „karmi”. W przypadku nowotworu, który uodpornił się na takie leczenie, mamy od niedawna nowe możliwości leczenia. Są one inne, jeśli pacjent ma deficyt rekombinacji homologicznej, a inne – jeśli go nie ma. Chodzi o leczenie inhibitorami PARP: to leki, które są aktywne w komórkach z deficytem rekombinacji homologicznej.
Deficyt rekombinacji homologicznej może powstać jako zaburzenie somatyczne, które pojawiło się w nowotworze, w trakcie procesu karcenogenezy. Im dłużej pacjent jest leczony, im więcej linii leczenia otrzymał, im bardziej choroba się rozwija, tym większe ryzyko pojawienia się deficytu homologicznej rekombinacji. W pierwszej linii leczenia przerzutowego, opornego na kastrację raka prostaty, są zarejestrowane terapie skojarzone: antyandrogenu nowej generacji z inhibitorem PARP. Obecnie są zarejestrowane trzy takie skojarzenia: niraparib, talazoparib i olaparib w skojarzeniu z lekiem hormonalnym nowej generacji. W Polsce są refundowane, gdy pacjent ma deficyt rekombinacji homologicznej. Z kolei olaparib może być jeszcze stosowany samodzielnie, w przypadku pacjentów, którzy mieli co najmniej jedna linię leczenia w fazie oporności na kastrację i pod warunkiem obecności mutacji BRCA1, 2
1 lipca mają wejść zmiany, dzięki którym badania genetyczne z krwi będzie można wykonywać w trybie ambulatoryjnym. Jak pan je ocenia, jeśli chodzi o raka prostaty?
To na pewno krok w dobrą stronę. Do tej pory było możliwe wykonywanie badań z tzw. materiału świeżego (krwi obwodowej) pod warunkiem, że pacjent był hospitalizowany. W przypadku materiału archiwalnego (tkanka nowotworowa), można było wykonać badanie w ramach poradni. Problem polega na tym, że materiałem archiwalnym w przypadku pacjenta z rakiem prostaty jest tkanka nowotworowa, która została pobrana (poprzez biopsję lub w wyniku operacji) zwykle przed laty, gdy pacjent rozpoczynał leczenie. Prawdopodobnie leżała wiele lat w archiwum zakładu patomorfologii.
Jej jakość jest więc gorsza: z każdym kolejnym rokiem maleje o kilka procent prawdopodobieństwo uzyskania z niej wyniku diagnostycznego. Poza tym, jeśli wykonuję badanie z tkanki sprzed kilku lat, to nie mam szans wykryć zaburzeń, które pojawiły się w nowotworze później. Dlatego testowanie z archiwalnej tkanki nowotworowej nie jest już uznawane optymalne.
Jeśli materiał archiwalny okazywał się niediagnostyczny, to mogłem wykonać u pacjenta badanie z krwi obwodowej, ale konieczna w tym celu była hospitalizacja pacjenta, co sztucznie zawyżało czas oczekiwania na badanie, koszt jego wykonania oraz objętość tworzonej dokumentacji. Obecny projekt to zmienia: nie będzie już konieczna hospitalizacja w celu pobrania materiału świeżego. To krok w dobrą stronę w tym zarządzeniu.
A czego w nim zabrakło?
Moim zdaniem zabrakło trzech rzeczy. Po pierwsze: rynkowej wyceny świadczenia, które obejmuje profilowanie wielogenowe: czyli nie same geny BRCA1, 2, tylko BRCA1, 2 oraz pozostałe geny rekombinacji homologicznej, ponieważ nowe skojarzenia inhibitorów PARP z antyandrogenami nowej generacji działają nie tylko u chorych z mutacjami BRCA1, 2, ale też z innymi mutacjami prowadzącymi do deficytu rekombinacji homologicznej.
Druga rzecz, której brakuje, to możliwości rozliczenia badania z tzw. ctDNA, czyli z wolno krążącego bezkomórkowego DNA guza.
Tej informacji genetycznej jest wielokrotnie mniej niż informacji genetycznej zawartej w komórkach nowotworowych, dlatego trudniej jest ją wyizolować i trudniej odczytać. Jest już jednak szereg zwalidowanych testów, których można używać. W Polsce jest np. refundowany test wykrywające wolno krążące DNA guza nowotworowego u pacjentów z rakiem płuca, celem wykrycia pewnych mutacji w genie EGFR. W raku prostaty jest to o tyle trudniejsze, że zestaw genów odpowiedzialnych za rekombinację homologiczną, które musimy zbadać, jest dosyć duży. Dlatego badanie z krążącego bezkomórkowego DNA jest droższe od tego samego badania wykonywanego z tkanki guza – pozwala jednak na sprawdzenie aktualnego statusu zaburzeń molekularnych w tkance nowotworu, a nie historycznego – obecnego w momencie pobrania tkanki archiwalnej. Poziom wyceny, jaki został zaproponowany w projekcie zarządzenia, niestety nie umożliwi zrefundowanie testu z ctDNA. Trudno byłoby znaleźć laboratorium, które w tej cenie wykonałoby badanie ctDNA nawet tylko w kierunku BRCA 1,2, nie mówiąc już o wszystkich genach rekombinacji homologicznej.
Czytaj też:
NFZ uspokaja: będzie możliwość rozliczenia badań genetycznych metodą NGS, będzie finansowanie
Trzecie zagadnienie, które mogłoby być poprawione to określenie szerszych wskazań do badania molekularnego. W bieżącym projekcie badanie ma być wykonywane „wyłącznie w związku z kwalifikacją pacjenta do dedykowanego programu lekowego, przez świadczeniodawców realizujących programy lekowe dla wskazanych nowotworów BRCA zależnych”. Takie brzmienie zarządzenia wciąż będzie ograniczać dostęp do weryfikacji statusu nosicielstwa germinalnych wariantów prowadzących do deficytu rekombinacji homologicznej, co jak wspomniałem wcześniej jest postępowaniem rekomendowanym w zaleceniach postępowania krajowych i zagranicznych towarzystw naukowych.
Tak więc projekt nowego zarządzenia w sprawie badań genetycznych, jeśli chodzi o raka prostaty, to krok w dobrą stronę, ponieważ nie będzie konieczna hospitalizacja pacjenta. Niestety, wycena nie obejmuje wszystkich świadczeń, które chciałbym wykonać w ramach takiej diagnostyki molekularnej, by dobrać jak najszybciej najbardziej właściwe leczenie dla pacjenta.
Czytaj też:
Badania genetyczne dla chorych na raka. „Projekt wiele wnosi, ale można go jeszcze poprawić”