Leukodystrofia metachromatyczna (metachromatic leukodystrophy, MLD) to ultrarzadka, zagrażająca życiu, dziedziczna choroba neurometaboliczna. Nieleczona jest śmiertelna.
Osoby cierpiące na MLD mogą doświadczać różnorodnych problemów, takich jak trudności z mobilnością, zachowaniem i nauką. W miarę postępu choroby pojawiają się coraz większe problemy z poruszaniem się, mówieniem, połykaniem, jedzeniem oraz widzeniem. Objawy, wiek ich wystąpienia oraz tempo postępu choroby różnią się w zależności od postaci MLD i obszarów mózgu, które są nią dotknięte. Najczęstszą formą jest postać o wczesnym początku – u ponad połowy osób z MLD symptomy choroby występują przed ukończeniem 3. roku życia.
MLD jest skutkiem mutacji w genie arylosulfatazy A (ARSA), która powoduje gromadzenie się substancji zwanych sulfatydami w różnych częściach ciała, w tym w mózgu, nerwach obwodowych, a także w narządach, takich jak wątroba, pęcherzyk żółciowy i nerki. Gromadzenie się sulfatydów uszkadza osłonkę mielinową – ochronną warstwę otaczającą nerwy. Zniszczenie mieliny zakłóca prawidłowe przekazywanie sygnałów w układzie nerwowym, co prowadzi do poważnych problemów neurologicznych, takich jak utrata zdolności ruchowych, trudności z mówieniem, a w zaawansowanych stadiach choroby – utrata podstawowych funkcji życiowych. Oprócz objawów neurologicznych kumulacja sulfatydów może również powodować manifestację trzewną. Najczęściej obserwuje się zajęcie pęcherzyka żółciowego w postaci pogrubienia jego ściany czy zapalenia pęcherzyka żółciowego.
MLD jest autosomalną chorobą recesywną. Oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców. MLD dotyka zarówno chłopców, jak i dziewczynki. Częstość występowania MLD w Europie wynosi 1 na 40 000 – 1 na 100 000.
W Polsce nie ma rejestru pacjentów z MLD, w związku z tym nie ma danych epidemiologicznych dotyczących naszego kraju. Jeśli przyjmiemy, że choroba występuje z częstością jednego przypadka na 40 tys., oznacza to, że rocznie na świat przychodzi w Polsce kilkoro dzieci z MLD.
Jaką rolę odgrywa neurolog dziecięcy w diagnozowaniu chorób rzadkich?
Większość chorób rzadkich – 70-75 proc. – dotyczy sfery neurologicznej, a inne choroby rzadkie również wpływają na rozwój układu nerwowego – zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego. Biorąc więc pod uwagę to, że diagnozę oraz interwencję medyczną należy zacząć jak najwcześniej, rola neurologa dziecięcego jest kluczowa. Chorobę rozpoznaje się obecnie na podstawie objawów klinicznych. Testem ostatecznie potwierdzającym MLD jest badanie laboratoryjne aktywności enzymu ARSA i pomiar stężenia sulfatydów oraz badanie genetyczne, które stwierdza występowanie nieprawidłowości w obrębie genu ARSA.
Czy w przypadku MLD możemy skorzystać z wzorcowo funkcjonującego już w Polsce programu leczenia pacjentów na inną rzadką chorobę genetyczną –rdzeniowy zanik mięśni (SMA)? Co można powielić? Co należy zrobić inaczej?
Program leczenia SMA faktycznie działa bardzo dobrze. Jeśli chodzi o założenia strategiczne, to warto się na nim wzorować. Natomiast żeby było dla wszystkich oczywiste, należy podkreślić, że sposoby leczenia obu grup pacjentów − z SMA i z MLD − są zupełnie różne, bo są to różne choroby. Rozpoznanie i leczenie w obu chorobach jest całkiem inne.
To, co należałoby zrobić, to podobnie jak w programie leczenia pacjentów z SMA wprowadzić przesiew noworodkowy w kierunku leukodystrofii metachromatycznej, dlatego że jest to taka choroba, w której, gdy już pojawią się jej objawy, to często jest za późno, żeby dziecko leczyć skutecznie.
Potrafilibyśmy w Polsce wykrywać tę chorobę w przesiewie. Na świecie badania skriningowe już się odbywają w formie pilotażu. Gdyby w naszym kraju zostało wdrożone badanie przesiewowe, konieczne byłoby następnie utworzenie specjalistycznego ośrodka, gdzie pacjenci byliby pod kompleksową opieką medyczną.
Leczenie polega na terapii genowej, ale zupełnie innej niż ta, którą mamy dostępną w SMA.
Jak powinna wyglądać ścieżka pacjenta z MLD w polskich warunkach? Czy widzi Pani Profesor tu rolę również dla pediatry, lekarzy innych specjalizacji, np. gastroenterologów, biorąc pod uwagę, że MLD może manifestować się w wątrobie bądź w pęcherzyku żółciowym?
Ta ścieżka pacjenta jest w założeniu bardzo prosta. Badanie przesiewowe, czyli zbadanie wszystkich noworodków pod kątem obecności wadliwego genu powodującego leukodystrofię metachromatyczną, i skierowanie dziecka, u którego zostanie wykryta choroba, do specjalistycznego ośrodka. Pacjent pozostaje w nim pod opieką neurologa, często hematologa (konieczność przeszczepu), gastrologa.
Obecnie, kiedy nie mamy programu badań przesiewowych, to pediatra lub lekarz rodzinny często pierwszy stwierdza u dziecka nieprawidłowości rozwoju psychoruchowego. Pacjenta z podejrzeniem MLD należy pilnie skierować na diagnostykę w warunkach oddziału neurologii dziecięcej lub chorób metabolicznych.
Dlaczego przesiew noworodkowy stanowi paradygmat diagnostyczny w leczeniu MLD, który pozwala na poprawę wyników leczenia w grupie pacjentów z MLD?
Przesiew ma sens u pacjentów z taką chorobą, która jest uleczalna. A MLD jest uleczalna. Warunkiem maksymalnie skutecznej terapii jest rozpoczęcie leczenia MLD w fazie bezobjawowej, to znaczy jeśli leczenie rozpocznie się przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby.
Jakie są metody leczenia leukodystrofii metachromatycznej?
Terapia genowa jest jedynym skutecznym sposobem leczenia dostępnym w MLD. Są również próby przeszczepiania szpiku w formie alloprzeszczepu – jest to rodzaj transplantacji, w której dawcą jest osoba spokrewniona z pacjentem lub niespokrewniona. Przeszczepy stosuje się u pacjentów już objawowych, należy przy tym zaznaczyć, że tym dzieciom nie przywrócimy już zdrowia. Nie jest to terapia lecząca, tylko poprawiająca jakość życia i spowalniająca postęp choroby.
Uważa się, że terapię genową można również zastosować na etapie wystąpienia pierwszych objawów, w fazie tzw. skąpoobjawowej, licząc na bardzo dobre rezultaty powstrzymujące chorobę, jednak nie tak optymistyczne, jak w momencie przeprowadzenia terapii w fazie bezobjawowej. Od momentu rozwinięcia się pełnych objawów choroby terapia polega głównie, jak wspomniałam, na jej spowolnieniu i leczeniu objawów oraz poprawie komfortu życia.
Obecnie wczesne wykrycie MLD, na etapie bezobjawowym lub skąpoobjawowym, możliwe jest wyłącznie w rodzinach, w których starsze dzieci chorowały na tę chorobę.
Jedynym testem, który pozwoliłby stwierdzić MLD dostatecznie wcześnie u wszystkich dzieci poprzez szybkie i skuteczne wykrywanie bezobjawowych chorych jest badanie przesiewowe u noworodków. Obecnie w Polsce w ten sposób skutecznie wykrywa się 30 różnych chorób metabolicznych u dzieci.
Lek jest dostępny. Teraz potrzebne jest wdrożenie programu badań przesiewowy noworodków. I moim marzeniem jest, żeby taki pilotażowy program w Polsce się pojawił.
Terapia genowa w MLD
Terapia genowa została zatwierdzona przez Europejską Agencję Leków w 2020 r. do leczenia pacjentów z postacią późnoniemowlęcą przedobjawową oraz wczesnomłodzieńczą przedobjawową lub wczesnoobjawową (dla dzieci z wczesną młodzieńczą postacią MLD z wczesnymi objawami klinicznymi choroby, które mogą nadal poruszać się samodzielnie i u których nie pogorszyła się sprawność umysłowa).Terapia genowa w MLD (atidarsagen autotemcel) jest rodzajem leku działającego poprzez dostarczanie genów do organizmu pacjenta. Substancję czynną stanowią komórki macierzyste (komórki CD34+), pochodzące z własnego szpiku kostnego lub krwi pacjenta, które zostały zmodyfikowane tak, aby zawierały kopię genu produkującego ARSA i mogły dzielić się w celu wytwarzania innych typów krwinek.
Terapia genowa w leczeniu MLD jest terapią autologiczną, ex vivo własnych komórek macierzystych pacjenta. Jest wytwarzana dla konkretnego pacjenta. To medycyna spersonalizowana, z której może skorzystać tylko konkretny pacjent.
Prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska
neurolog i neurolog dziecięcy, kierownik Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, przewodnicząca Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych. Jest laureatką m.in. Nagrody Głównej Wizjonerzy Zdrowia 2024.Rozmawiała Agnieszka Fedorczyk